Fundamentos em Farmacologia – Módulo II – INCOMPLETO

Trocando o dia pela noite pela 3ª vez seguida, aqui vamos com o resumo pra prova de Farmaco, que inclui os seguintes ítens de série:

  1. Anestésicos – locais e gerais (correspondentes aos capítulos 44 e 36 do nosso querido e amado Rang & Dale, respectivamente; não, o respectivamente não quer dizer que Rang seja querido e o Dale amado ¬¬);
  2. Analgésicos (capítulo 41) – mas não tenho certeza, especialmente não tendo NADA nos slides sobre os analgésicos, apenas na parte dos AINES, que têm ação analgésica. O mesmo acontece pros Antitérmicos… Falar especificamente sobre eles vai ficar pra um próximo resumo, se for o caso;
  3. Antitérmicos e Antinflamatórios (capítulo 14), que, como falei, é basicamente a parte dos AINES mesmo, sem falar de antitérmicos específicos;
  4. Corticosteróides (capítulo 28, parte final – página 427);
  5. Antimicrobianos (capítulo 46);
  6. Caso clínico especial (análise dos diversos desastres físicos/clínicos na vida do agora Beato João Paulo II).

Comecemos então do começo: anestésicos. A palavra anestésico quer dizer, na sua raiz linguística, falta (ana) de sensações (estesia) e é justamente isso que um anestésico busca: interferir na percepção sensitiva, bloqueando, principalmente, a percepção e a transmissão dolorosa (nocicepção). Isso é amplamente utilizado em procedimentos cirúrgicos – o advento dos anestésicos gerais abriu os caminhos da medicina cirúrgica. Os anestésicos se dividem em locais e gerais (de ação principalmente central, causando efeitos generalizados). Vejamos cada um desses tipos, seuas aspectos químicos, seus mecanismos de ação, a farmacocinética envolvida, seus subtipos e a parte clínica – tanto os usos quanto os distúrbios associados aos anestésicos.

  • ANESTÉSICOS LOCAIS

Os primeiros anestésicos locais foram descobertos pelo uso milenar da folha da coca como “entorpecente” dos indígenas sul-americanos (a Fátima bem que podia trazer umas folhinhas pra gente, né?!); a partir de estudos e do seu isolamento, a cocaína e seu substituto sintético, a procaína, começaram a ser usados como anestésicos especialmente na odontologia e em forma de colírio. Com o tempo e aprofundamento da química molecular, foram sendo descobertos/isolados/fabricados outros anestésicos como mesmo arcabouço da cocaína – responsável pelas suas características fisiológicas. Vejamos esse “arcabouço” dos anestésicos locais:

Estrutura: Anestésicos Locais

Como podemos ver na figura (que mostra o substituto sintético da cocaína, a procaína, e a lidocaína), os anestésicos gerais são, de forma geral, constituídos de uma porção hidrofílica, uma cadeia intermediária e uma porção lipofílica. Essas partes são, respectivamente: uma amina (básica), uma ligação éster ou amida e uma cadeia aromática apolar. [A exceção a esse arcabouço é a benzocaína, que não tem a amina nem nenhum grupo básico.]

A cadeia apolar é importante na penetração das membranas. A fraca basicidade conferida pela amina à molécula é importante  para que ocorra a ionização (não completamente) em pH fisiológico, o que permite que se penetrem as bainhas nervosas e as membranas axonais. A ligação éster ou amida é importante para a sua hidrólise: os compostos com ligação éster, como a procaína, são mais rapidamente hidrolisados no plasma ou por proteínas hepáticas; a ligação amida confere mais estabilidade ao anestésico, como na lidocaína, que é mais lentamente hidrolisado no fígado. Essa rápida hidrolisação, mesmo nos compostos com ligação amida, dá aos anestésicos locais uma meia-vida curta e ajuda na contenção da passagem deles para a circulação sistêmica.

Tendo visto como é a composição dos anestésicos locais, vejamos o seu mecanismo de ação. Se os anestésicos evitam a percepção, a sensibilidade, eles têm que estar em algum momento envolvidos com os receptores ou transmissores sensitivos. Na grande maioria dos casos, é a segunda opção que acontece: os anestésicos locais estão envolvidos no bloqueio da transmissão nervosa dos estímulos sensitivos. Isso se dá com o bloqueio das fibras nervosas; esse bloqueio não é específico, mas é direcionado pelas características das diferentes fibras nervosas periféricas:

Fibras Nervosas Periféricas

Fibras Nervosas Periféricas

Como os anestésicos bloqueiam pontos específicos na membrana das fibras nervosas (como já veremos), as fibras tipo A(sigma) são as mais rapidamente/facilmente bloqueadas, visto que apenas os nódulos de Ranvier precisam ser bloqueados. Depois delas, vêm as fibras do tipo C (amielinizadas) e finalmente as fibras A(alfa), que são bem mais calibrosas. “Tá, Félix, mas até agora não adiantou nada saber disso sem saber o que realmente os anestésicos fazem!” Ahá, aí é que tá! Os anestésicos, em geral, atuam na transmissão nervosa, certo? Para isso, eles impedem a onda de despolarização que se dá no impulso nervoso. No caso dos anestésicos locais, isso é feito com o bloqueio não-específico de canais de sódio rápidos (voltagem dependentes). Os anestésicos se ligam na parte mais intracelular dos canais, tendo mais afinidade com a forma inativada destes, e bloqueiam a passagem de sódio controlada por voltagem nos impulsos nervosos, barrando sua passagem. Os impulsos de dor – e outras modalidades sensitivas – são bloqueados nas fibras A(sigma) e C; as fibras A(alfa), por serem bem mais calibrosas, “resistem” mais ao bloqueio – o que geralmente é desejável.

Sabendo qual o mecanismo de ação, vejamos como os aspectos farmacocinéticos potencializam ou reduzem os efeitos causados pelos anestésicos locais…

As grande variabilidade na taxa de absorção entre os anestésicos locais afeta muito na duração/recuperação e mesmo na potência dos efeitos destes. Fatores que afetam a absorção são o local de aplicação, a dose, a presença de vasoconstritores (haja visto que vasodilatadores aumentam o fluxo e podem permitir a passagem para a circulação sistêmica) e as características de cada droga – como a lipossolubilidade e a própria vasodilatação gerada por elas. A vasodilatação é geralmente compensada com a administração conjunta de adrenalina.

Outro fator é a distribuição, que depende de ligação com proteínas plasmáticas (o que reduz em casos de desnutrição, falência hepática, etc).

Um dos principais fatores na duração e na potência dos anestésicos locais é a metabolização, que já comentamos ser dependente do tipo de ligação intermediária da droga: aquelas com ligação éster são mais facilmente hidrolisadas no plasma do que aquelas com ligação amida, que resistem à hidrólise plasmática e só são desativadas no fígado. Depois disso, os metabólitos (ou mesmo a forma inalterada) são eliminados majoritariamente pelo rim.

Falando agora clinicamente dos anestésicos locais, eles podem ser utilizados em diversos procedimentos, de acordo com a tabela:

Já os principais distúrbios ou riscos associados aos anestésicos são relacionados a efeitos no SNC ou no Sistema Cardiovascular:

  1. SNC: agitação, confusão, tremores/convulsões, depressão respiratória. Esses efeitos indesejáveis se dão por misturas de efeitos excitatórios e depressivos, que se alteram com a dose ou com o tempo maior de exposição. Inicialmente, os efeitos são predominante depressivos, progredindo para os efeitos principais (já citados) que são ligados à excitação neuronal. Com a contínua exposição ou com grande aumento da dose, a estimulação é seguida de uma forte e súbita depressão, que geralmente atinge o centro respiratório – causando depressão respiratória e morte em pouco tempo.
  2. Sistema Cardiovascular: depressão do miocárdio e vasodilatação, resultando em queda da Pressão Arterial Média. Isso se dá pelo bloqueio inespecífico dos canais de sódio, atingindo o miocárdio e reduzindo, consequentemente, a concentração de cálcio intracelular e reduzindo a força e a frequência de contração; a vasodilatação se dá por ação direta no músculo endotelial e indireta de inibição simpática.

A principal característica dos anestésicos é a capacidade de bloqueio de canais de sódio. Isso vem sendo trabalhado com a intenção de se especificar mais esse bloqueio, mas por enquanto sem muito sucesso. Porém, muito importante para os estudos sobre os canais de sódio é a existência de outras substâncias bloqueadoras de canais de sódio que não podem ser usadas como anestésicos por sua ação praticamente irreversível e muito potente. Entre essas substâncias encontramos a tetrototoxina (que a professora já chegou a contrabandear, sem saber, quando foi para o Caribe pescar Baiacus – peixe venenoso produtor da toxina) e a saxitoxina (produzida por certos microorganismos marinhos, que causam a maré vermelha e podem contaminar moluscos que são aproveitados para a alimentação humana). A diferença dessas substâncias em relação aos anestésicos é que o bloqueio dos canais se dá pela sua parte mais extra-celular, não estando relacionado ao estado ativo/inativo/repouso dos canais. Esse bloqueio é muito utilizado nos estudos laboratoriais dos canais de sódio e por japoneses incompetentes que preparam baiacu sem saber retirar a toxina e acabam matando vários coleguinhas – relatos disso encontrados especialmente em viagens marítimas.

Uma observação importante a ser feita é no que se refere à cocaína: muitos dos efeitos da cocaína são paradoxais aos efeitos gerais dos anestésicos locais, por sua ação no SNC – mas isso veremos com calma no próximo módulo, ou por sua ação no sistema nervoso simpático – mas isso já vimos no semestre passado. Então, por questões didáticas, não consideraremos a cocaína como um analgésico típico.

Nos casos clínicos apresentados nos slides da professora, o importante é saber sobre a bupivacaína na anestesia regional para procedimento neurocirúrgico em neonatos e sobre a alergia da adolescente à lidocaína administrada em cirurgia de retirada a laser de cálculo ureteral.

Reservatório de Ommaya

  1. O neonato, com 18 dias de vida, 700 gramas e extremamente debilitado (com sepse, que é uma resposta inflamatória sistêmica que é caracterizada pelos extremos da temperatura corporal, da produção de leucócitos e dos batimentos cardíacos). Apresenta hidrocefalia obstrutiva decorrente de hemorragia intraventricular. É realizado um procedimento cirúrgico com o objetivo de drenagem de líquor, com colocação de reservatório de Ommaya (imagem). Para tanto, foi feita a analgesia com fentanil (veremos quando falarmos de analgésicos), foi administrado pancurônio (relaxante muscular, módulo passado) e, como anestésico local, foi administrada a bupivucaína (geralmente utilizada para bloqueio epidural em trabalho de parto ou anestesia espinal). A cirurgia foi um sucesso, sem variações anormais da pressão ou outros efeitos adversos que poderiam ser gerados pelo escape do anestésico para a circulação sistêmica.
  2. A adolescente de 16 anos e 50kg apresenta cálculo ureteral e é submetida a ureterolitotripsia a laser (retirada dos cálculos a laser). Sedação com propofol (que veremos em anestésicos gerais) e bloqueio subaracnóideo com lidocaína (5%). Complicações surgiram minutos após, como placas eritematosas e pruriginosas no pescoço e tronco, além de angioedema e edema discreto nas pálpebras e lábios. Todas as complicações foram revertidas com o tratamento a base de prometazina – o diagnóstico é de alergia à lidocaína, confirmado pelo teste intradérmico (o teste de punctura deu negativo; não é muito sensível).

Agora que vimos os anestésicos de ação local, vejamos os de ação generalizada: os anestésicos gerais.

  • ANESTÉSICOS GERAIS

Como o nome fala, eles são aqueles que não são gerais – e a gente só foi aprender isso na faculdade, veja só. Enfim, os anestésicos gerais são usados quando se quer suprimir toda a sensibilidade (e muitas vezes também os reflexos motores e a consciência), o que geralmente ocorre em cirurgias (que sejam invasivas ou cubram uma região maior ou mais sensível), embora algumas drogas terem má fama por produzirem esses efeitos e terem sido usadas por estupradores (cultura inútil – ou ao menos espero sinceramente que seja inútil pra você que está lendo!).

Como já vimos, foi o advento dos anestésicos gerais que permitiu o avanço da medicina cirúrgica. E isso começou com a produção do óxido nitroso (N2O, não confundir com o nítrico, NO, que é vasodilatador) em 1800 por Sobral Humphrey Davy e a descoberta de seus efeitos, especialmente os relacionados à euforia, a perda da consciência e, mais importante para nós, a analgesia. Por seu efeito eufórico ele também é chamado de “gás hilariante” ou “gás do riso”. Começou a ser usado em procedimentos clínicos e cirúrgicos em 1846, em Harvard, por sugestão do estudante William Morton. No ano seguinte, o neurologista-poeta-filósofo Oliver Wendell Holmes cunhou o termo “anestesia” (página 524 do Range&Dale). Nos anos que se seguiram, diversos outros compostos foram sendo utilizados na anestesia em trabalhos de parto, operações odontológicas e operações cirúrgicas; e cada vez mais foram sendo estudados e desenvolvidos os anestésicos gerais.

Essas drogas, especialmente os anestésicos inalatórios, pertencem a classes químicas bem distintas e variadas, não havendo um arcabouço químico específico como o que vimos nos anestésicos locais. No caso dos gerais, o mecanismo de ação não é muito bem delineado, especialmente quando tentamos generalizar e explicá-los como um todo. Existem teorias, como a teoria lipídica, que tentam explicar como essas drogas afetam a atividade das células, em especial nas membranas. Essa teoria lipídica é ousada e fala que “a narcose [efeito da droga] começa quando qualquer substância indiferente quimicamente tenha alcançado uma certa concentração molar nos lipídeos da célula”. Isso explica porque diversas substâncias, mesmos as que não têm ação celular, conseguem causar um efeito de analgesia. Mas essa teoria tem suas falhas, como toda generalidade.

Calma, se eu falo que toda generalidade tem erro e essa é uma generalidade, logo ela tem erro, o que leva a crer que existam generalidades que não têm erros, mas isso invalida a própria regra… que confuso!.

Enfim, voltando da viagem, o importante é saber os principais efeitos dos anestésicos, independente de qual seja a base química e/ou molecular para a sua ação. E os principais efeitos, assim como o dos anestésicos locais, é percebido nos canais iônicos. Mas, diferentemente dos locais, os anestésicos gerais têm efeitos diferenciados, não se limitando ao bloqueio de canais, nem se limitando aos canais de sódio. Essa atuação nesses canais muitas vezes interfere na função de receptores de neurotransmissores – como é o caso do tiopental (que veremos mais a frente) na ação do GABA. Essa ação nos canais iônicos leva a alterações principalmente no sistema nervoso e, posteriormente, nos sistemas cardiovascular e respiratório:

  1. SNC: ocorre principalmente a inibição da transmissão sináptica, por redução na liberação de transmissores, por inibição da ação dos transmissores ou por redução da responsividade pós-sináptica a esses transmissores. Leva a diversas respostas, entre elas a inconsciência, o relaxamento muscular (geralmente não é suficiente, sendo administrado um relaxante muscular simultaneamente), a analgesia e, muitas vezes, a amnésia de curto prazo (por ação no hipocampo). Com o aumento da dose, todas as áreas cerebrais vão sendo afetadas, não havendo um alvo-típico dos anestésicos; um aumento maior ainda gera colapso nervoso, com depressão respiratória e circulatória, sendo necessário um controle bem restrito pelo anestesista.
  2. Sistemas Cardiovascular e Respiratório: diminuição da contratilidade cardíaca, sem ação bem definida na pressão e no débito cardíacos, visto que o N2O, por exemplo, aumenta a descarga simpática e mantém a pressão por vasoconstrição; o halotano, pelo contrário, leva a queda da pressão por aliar a diminuição da contratilidade com uma vasodilatação (diminuição do simpático com aumento da sensibilidade à adrenalina, o que pode causar extrassístoles, no caso do halotano). No sistema respiratório, há depressão da respiração e aumento da pressão parcial de CO2 (exceção da cetamina e do óxido nitroso, que não afetam muito esse sistema). A ação de alguns anestésicos é tão rápida que pode causar fortes laringoespasmos e broncoespasmos.

Os anestésicos gerais são divididos em duas classes: os inalatórios e os intravenosos. Vejamos os dois…

– ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS

São representantes principais o Óxido Nitroso, o Halotano, os “fluranos” (Enflurano, Isoflurano, Desflurano, Sevoflurano) e o Éter. São raramente usados sozinhos, especialmente considerando os estágios da anestesia geral (slide da professora):

Podemos simplificar mais ainda os efeitos da anestesia geral (tirando a paralisia bulbar, que leva à morte rapidamente):

  1. Perda da consciência
  2. Analgesia
  3. Relaxamento Muscular

Geralmente esses efeitos são gerados por combinações de fármacos, sendo a inconsciência geralmente gerada pela introdução rápida de um intravenoso como o propofol (veremos adiante) e mantida por algum inalatório; o relaxamento muscular é iniciado pelos anestésicos, mas usualmente se dá um relaxante como o apracúrio. Esse “coquetel” garante maior eficácia e especificidade dos efeitos de cada droga, sendo necessária uma concentração menor de cada droga e levando a uma recuperação mais rápida, com menos efeitos retardados.

Os efeitos dos inalatórios “vareiam” de acordo com as características farmacocinéticas de cada substância, sendo as duas principais características a partição sangue:gás e a partição óleo:gás:

  1. O coeficiente de partição sangue:gás indica nada mais que a relação das concentrações, em equilíbrio, do composto no sangue e no gás, sendo que quanto menor é esse coeficiente, mais rápida é a indução do efeito e a recuperação deste – isso porqu quanto menor o coeficiente, mais rapidamente o composto passa do ar inalado para o sangue circulante.
  2. O coeficiente de partição óleo:gás, com óleo significando gordura, é uma medida de quão lipossolúvel é o composto. Quanto maior o coeficiente, maior a potência do composto, sendo também maior a sua distribuição e armazenamento no corpo – o que leva a uma demora na recuperação, por armazenamento no tecido adiposo, que é mais lentamente metabolizado.

A relação desses dois coeficientes confere o rapidez ou a lentidão com que as drogas expressam inicialmente seus efeitos e quanto tempo demora esse efeito. O óxido nitroso, por exemplo, tem os dois coeficientes baixos (0,5 e 1,4 respectivamente), o que leva a uma rápida ação e recuperação, mas a uma baixa potência – é necessária, então, uma maior concentração e maior inalação para que haja efeitos (diz-se que é necessária uma maior concentração alveolar, de praticamente 100% no caso). Já o éter apresenta ambos os coeficientes elevados (12 e 64), o que leva a uma demora na indução/recuperação, um prolongamento do efeito e uma necessidade de dose bem menor (concentração alveolar de cerca de 2%).

Muitos dos inalatórios, como o éter, o clorofórmio e o metoxiflurano deixaram de ser usados por seus efeitos colaterais, por serem inflamáveis ou mesmo por não serem tão efetivos como os mais recentes. Os efeitos colaterais, mesmo nos usados hoje em dia, se dão pela inflamabilidade ou pela metabolização dos anestésicos – que gera produtos tóxicos. Exemplos são o halotano, que é oxidado no fígado a ác. trifluoroacético, que é hepatotóxico; e o metoxiflurano, que tem cerca de 50% quebrados em fluoreto e oxalato, que são nefrotóxicos.O desenvolvimento do enflurano e do sevoflurano praticamente acabou com esse problema.

Além disso, exposição prolongada também pode gerar efeitos adversos, como a exposição constante por mais de 6 horas a óxido nitroso, que inativa a enzima metionina sintase, essencial na síntese de DNA e de proteína – levando a depressão da medula óssea, com consequente anemia e leucopenia. Estudos com profissionais de alas cirúrgicas envolvidos com a utilização de óxido nitroso constataram efeitos adversos pelo exposição frequente a doses mínimas por longos períodos, como abortos espontâneos e anormalidades fetais.

– ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS

Mais comumente usados na indução da anestesia e seguidos de inalatórios, como mencionado previamente, os anestésicos intravenosos não são tão variados quanto os inalatórios. Sua principal característica é a rápida sedação: de 20 a 30 segundos. Os principais são o tiopental (que vimos no maravilhoso vilme Linha Mortal), o etomidato, o propofol e a cetamina (ou quetamina). Alguns benzodiazepínicos (leia-se: remédios de sono), como o diazepam e o midazolam (que não resolve minha maldita insônia), também são usados como indutores de anestesia, mas não atuam tão rapidamente.

A ação rápida dos intravenosos se dá pela rápida transposição da barreia hematoencefálica. Sua ação rápida, especialmente no caso do halotano, é motivo de cautela: sua dosagem tem que ser muito bem calculada, pois há uma tênue linha entre os efeitos  anestésicos e o colapso por depressão cardiovascular gerados pelo halotano – um erro não vai ter muito tempo para ser corrigido, caso ocorra. As diferenças entre os diferentes intravenosos – além do fato de serem diferentes, é claro – estão no tempo do efeito e nos efeitos colaterais:

  1. o halotano é rápido tanto para agir quanto para deixar de agir, não sendo analgésico e podendo ter efeitos colaterais sérios como a depressão cardiovascular e vasoespasmo grave (se injetado acidentalmente na artéria);
  2. o etomidato tem as mesmas funções que o halotano, mas seu efeito é mais rápido para agir e tem ação mais demorada. Pode levar a supressão das suprerrenais e causar movimentos involuntários durante a injeção;
  3. o propofol é excelente paraprocedimentos rápidos e alta no mesmo dia, sua metabolização é bem dinâmica e não tem efeito acumulativo;
  4. a cetamina é a que tem ação diferente (provavelmente atuando em receptores de glutamato do tipo NMDA) entre esses anestésicos, tendo o início de ação lento (de 2 a 5 minutos) e não deixando o paciente inconsciente, embora cause a amnésia de curto prazo. Causa aumento da pressão intracraniana e pode causar alucinações especialmente em adultos – é usada mais em procedimentos pediátricos.

Agora que terminamos a parte teórica da anestesia como um todo, podemos analisar o uso combinado de agentes para uma anestesia balanceada, como explicado pela professora:

Anestesia Balanceada

A interação de diversas drogas tem como objetivo otimizar cada fase – redução da ansiedade, analgesia, perda da consciência, relaxamento muscular. É feita então a manutenção desses fatores e a recuperação do organismo aos poucos, com auxílio de drogas como reversores do bloqueio muscular, como analgésicos mais potentes ao final de uma operação mais invasiva ou extrativa, etc. Importante falarmos também da atropina, utilizada como estabilizador autonômico – haja vista que a anestesia geral leva a depressão desse sistema.

Agora continuemos a matéria com os nossos Antiinflamatórios (com i ou ii?) Não-Esteroidais, os AINES.

  • AINE’S

Os AINE’S, como a sigla sugere, são antiinflamatórios do tipo não-esteróide (o que implica na existência dos esteóides, que são os glicocorticóides, que veremos mais à frente). Daí podemos tirar duas informações elementares mas importantes: eles têm ação antinflamatória e, por não serem esteróides, não podem atravessar as membranas plasmáticas – eles agem em complexos transmembrânicos, que veremos a seguir. Os AINE’S são um dos grupos de fármacos mais usados no mundo, sendo chamados de “fármacos semelhantes à aspirina”, primeira e mais popular representante do grupo. Ela e seus colegas são apresentados em diversas fórmulas (compostos ativos) e formas (apresentação e utilização do medicamento), o que é importante para aumentar a gama de tratamentos a base dessas drogas.

A aspirina é o arcabouço básico dos AINE’s, introduzido na clínica na década de 1890. Sua popularidade era só uma questão de tempo – a aspirina (e os AINE’s em geral) apresentam 3 efeitos principais e combinados que atuam muito bem contra dor pungente e as respostas orgânicas relacionadas a processos inflamatórios. São eles:

  1. Efeito Antiinflamatório
  2. Efeito Analgésico
  3. Efeito Antipirético

Sobre o efeito antiinflamatório, a grande maioria dos AINE’s compartilha de um mecanismo de ação comum: a inibição da enzima COX de ácidos graxos responsável pela produção de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico. Essa enzima está presente em 3 isoformas, mas falaremos apenas das clinicamente importantes e comprovadas, a COX 1  e a COX 2:

  1. COX 1: com expressão pleiotrópica (por todo o lugar do corpo), está presente na maioria dos tecidos do corpo, inclusive das plaquetas sanguíneas.
  2. COX 2: em condições fisiológicas, geralmente não é afetada, mas nas reações inflamatórias a sua produção é induzida e ela controla parte das respostas de dor e inflamação, através da produção de prostaglandinas. Por esse motivo – por ser principalmente ativada nos processos inflamatórios e causar a maior parte da reação por prostaglandinas – eles são alvos de novos fármacos, alguns experimentais, seletivos para a COX 2 – o problema é o aparecimento de efeitos colaterais sérios cardiovasculares.

Sinto muito, mas estou necessitando de muito mas muito sono mesmo. 30 horas seguidas acordado numa semana de 2 noites viradas e nem é quarta-feira ainda! Fico feliz em explicar qualquer aspecto que quiserem me perguntar amanhã de manhã ou na hora do almoço. Mas agora tenho que “evitar a fadiga” e restaurar meus níveis de cortisol.

Desculpem-me o fiasco de resumo. Fica pras próximas matérias, se der…

Grande abraço,

Félix

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