Genética Básica – Módulo I

Foi malz o atraso, mas vou digitando e postando aqui conforme for conseguindo terminar os mini-temas… Enquanto isso, recomendo que dêem uma olhada nos resumos antigos que tenho e coloquei no e-mail da turma. São eles:

As partes mais importantes que estão resumidas nesses acima são: a estrutura do DNA; os conceitos clássicos de genoma, cromossomos, locus, etc; a parte mendeliana – que o professor usa como pré-requisito para resolver as questões de heredogramas, por exemplo; e a parte do dogma central da biologia, que fala de como o código genético é transmido e lido, de maneira a existir a expressão gênica. Vou digitando agora o restante, baseado no que ele postou no moodle e na minha imaginação…

Primeiramente, alguns conceitos básicos que precisamos rever:

  1. “O genoma humano consiste em uma grande quantidade de ácido desoxirribonucléico (DNA) que contém na sua estrutura a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução – essencialmente todos os aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional. Cada célula nucleada do corpo carrega sua própria cópia do genoma humano, que contém, de acordo com estimativas atuais, cerca de 25.000 genes.” Ou seja, resumindo, o genoma é o conjunto da informação genética que carregamos em nosso DNA. O que o Projeto Genoma Humano faz/fez é o sequenciamento – ou seja, a definição da sequência de bases de todo o genoma humano, que inclui os 22 autossomos, os cromossomos sexuais e o DNA mitocondrial, descobrindo aí as partes importantes (codantes e reguladoras, que somadas perfazem menos de 10% do genoma) e as partes chamadas DNA-lixo, que ainda é estudado – e faz/fez também o mapeamento genético, que é a localização, após osequenciamento, dos locus dos genes conhecidos em seus cromossomos.
  2. “Os genes,(…) definimos como unidades de informação genética.” Tiramos daí a definição mais simples e aceita de gene, como sendo aquela parte do genoma que, quando lida, transcrita e traduzida, apresenta expressão (através da produção de proteínas ou da regulação de algum processo transcricional relacionado a expressão de outros genes). Por isso a definição como “unidade de informação genética“.
  3. Cromossomos são as estruturas nucleares em que se organizam as moléculas de DNA. Cada molécula constitui apenas um cromossomo, quando há o “enrolamento” dessa extensa molécula em dupla-fita nas proteínas nucleares denominadas histonas. Importante perceber que isso causa uma compressão do DNA, sendo o cromossomo uma estrutura somente vista nas células que vão entrar em divisão celular, já que numa célula em intérfase precisa do DNA em sua forma “não-comprimida” para que haja leitura e expressão gênica. Essa parte do material genético nuclear é que chamamos de homocromatina (heterocromatina seria a cromatina condensada; ou seja, de certa forma os cromossomos são fases passageiras de heterocromatina). Os cromossomos humanos são organizados em 23 pares: 22 autossômicos e 2 sexuais (sejam XX ou XY), sendo eles numerados de acordo com o seu tamanho (com exceção do 21, que depois descobriu-se ser menor que o 22). Existe uma relação de tamanho com o número de genes. Por mais óbvio que isso pareça, é com isso que podemos entender como que mutações nos primeiros cromossomos geralmente são incompatíveis com a vida e as mais comuns de serem encontradas são as dos últimos cromossomos – como a síndrome de Down, que é do cromossomo 21. A ciência que estuda os cromossomos é a citogenética.
  4. Alelos são as repetições de cada gene nos cromossomos homólogos. Como assim? É aquela história de “AZÃO” e “AZINHO” (A e a). São cópias, que podem ser iguais (homozigose) ou diferente (heterozigose), de cada gene nos cromossomos homólogos. São os constituintes dos benditos heredogramas que nós cansamos de fazer no ensino médio e estamos voltando a vê-los agora. É com a formação de diferentes alelos que se tem a possibilidade de gerar filhos diferentes geneticamente dos pais, já que vimos a segregação independente dos alelos (do nosso bom e velho Mendel!).
  5. DNA codante e DNA não-codante: a diferença é essa mesmo que o nome sugere, não é que nem CESPE que tem uma pegadinha por trás. Não, o nome é propriamente o que eles são: partes do DNA que expressam ou não expressam proteínas/regulação. É basicamente a separação entre a região dos genes e reguladores de genes das grandes regiões que não se sabe da sua função. São os íntrons, por exemplo, também chamados “DNA-lixo”.
  6. DNA único: é aquela sequência que não tem cópias, é única. Grande parte do DNA codante é composto de DNA único (embora haja muito DNA único não-codante).
  7. DNA repetitivo: é aquele que fala sempre a mesma coisa, como diria o bom e saudoso Paulo Maurício: “me cansa!”. Não, não é isso. São as sequências de DNA que se repetem diversas vezes dentro do genoma, geralmente sem funções específicas, mas que dependendo de seu tamanho e de sua frequência, são marcados e usados como indicadores de espécie, de sexo, etc – muito usado em exames forenses, de determinação de paternidade, etc. O DNA repetitivo geralmente também pode ficar “saltando” dentro do genoma – chamado então de transposon ou gene saltatório – , ou então ficar fazendo cópias de si mesmoCertas repetições de DNA-repetitivo (pleonasmo, não?) são mais notáveis que outras: os chamados DNA-satélites, que são repetições pequenas a médias de pares de bases que podem ser encontrados com certa frequência no genoma e podem ter início e final complementares, sendo frequente o seu dobramento (as pontas complementares, anti-paralelas, se atraem e causam .Estão relacionados a algumas doenças (como mostrado pelo Zozô na Neurofibromatose). Além disso, temos as repetições Alu e LINE’s, que podem estar relacionadas à doenças por seu tamanho (enormes!) e sua frequência (especialmente a Alu, nos primatas); mas também são usadas como locais de reconhecimento genético (marcação para PCR, etc).
  8. Deletério X Fatal: deletério é que causa doença ou o caráter maléfico (diminuindo a qualidade de vida e levando, futuramente, até a morte); fatal é o que causa a morte sem a possibilidade de desenvolvimento (não altera a qualidade de vida, primeiramente porque nem sequer há vida!).
  9. Mutação: é a mudança, por fatores do acaso, do ambiente – químicos ou físicos, do genoma. Seja de um par de bases, seja de um cromossomo inteiro. A mutação, ao contrário do teor pejorativo que o nome carrega, é normal e é vital para a manutenção da vida: a formação da resistência, a evolução, a existência de múltiplos alelos para a mesma característica – tudo isso vem de mutações. As mutações só não são bem-vindas quando causam a formação de alelos deletérios/fatais, de alterações cromossômicas incompatíveis com a vida, de alterações sequenciais que prejudiquem o processo transcricional, por exemplo (a dimerização da timina pelos raios solares, por exemplo, faz com que o trecho com esse dímero de pirimidina não seja lido e haja erro de transcrição, especialmente em genes regulatórios como o p53, levando à formação de tumores e ao câncer e pele, por exemplo).
  10. Reparo: muitas vezes o reparo do DNA elimina muitas mutações aleatórias que prejudicariam certas funções transcricionais – isso se dá pela mesma família de enzimas responsáveis pela duplicação e leitura do DNA: as polimerases. Agora, se a mutação for muito grande, ela pode até danificar os mecanismo de reparo; ou então o mecanismo de reparo, sendo incapaz de lidar com a alteração, pára a leitura e comanda para a célula parar seu ciclo e entrar em apoptose. “Isso resolve o problema”, alguns podem até falar – mas muitas vezes, o número de células afetadas é tao grande que a apoptose delas leva a uma perda celular/tecidual que é deletéria ou até fatal.
  11. Mismatch repair: muitas vezes no próprio mecanismo de reparo, podem ocorrer erros na hora da duplicação do DNA – bases podem ser trocadas, ou pode ocorrer o tautomerismo de base (base errada, com estrutura similar à base certa, se liga no lugar da certa). Se essa mudança de base afetar o genoma – só vai mudar alguma coisa se for numa área codante e se essa mudança causar alguma mudança na leitura ou na transcrição: como qualquer mutação, só há expressão defeituosa se a base trocada trocar o aminoácido, ou a ordem de aminoácidos, ou o tamanho da cadeia polipeptídica. Como o código genético é, algumas vezes, ambíguo (diz-se degenerado), a mudança de alguma base ou algumas trincas de base não leva a nenhuma mudança transcricional. Mismatch repair está relacionado com um câncer de cólon (o câncer de cólon não-polipóide hereditário), também reconhecido como Síndrome de Lynch.

Acho que chega de conceitos, né? Grande parte da matéria está na interpretação desses conceitos e na análise de quadros clínicos, que estão no e-mail da turma (os seminários apresentados por nossos queridos coleguinhas). Agora vou colocar aqui minhas respostas para a prova da 90 que está no Dropbox, explicando alguns conceitos utilizados.

Q.1 V ou F, justificando:

a)A primeira questão é falsa, pois o splicing alternativo (como tem em algum resumo meu de ensino médio) é a formação de diferentes RNAm maduros a partir do mesmo transcrito primário, ou seja: é a combinação (isso, análise combinatória mesmo!) das possíveis formações de um RNA à partir do mesmo DNA. Resumindo: depois de retirados os íntros, os éxons podem formar sequências diferentes, que terão expressões diferentes. Pode haver retirada de algum éxon na formação do RNA final, mas nunca a adição, como fala o ítem.

b) A segunda questão também é falsa devido à possibilidade de um RNAm passar por um complexo de diversos ribossomos (poliribossomo) e cada um dele faz a tradução do mesmo RNAm.

c) Genoma é o conjunto completo de genes do ser humano, no caso do genoma humano né. Afirmar que o genoma é o conjunto de genes encontrado em uma célula é errôneo em dois aspectos: o primeiro é que o conceito de gene não é claro, então existem partes do genoma que não necessariamente sequenciam e transcrevem proteínas mas regulam os demais genes; também o conceito de genoma às vezes inclui o DNA-lixo – mas só por causa disso o ítem não fica obrigatoriamente errado. O que deixa o ítem falso é o segundo aspecto: se você faz essa generalização, você abrange qualquer célula, inclusive as da linhagem germinativa, que são haplóides e não contemplam todo o genoma humano. Acho que é isso.

d) Gene é a sequência de nucleotídeos no DNA responsável por produzir uma proteína. O ítem fala isso. Não é um fato errado, mas incompleto: uma porcentagem maior do que a dos genes codantes é a dos genes reguladores, não codantes e que, como o nome diz, regulam. Regulam o quê? Geralmente a atividade dos genes codantes. Ítem incompleto, ergo

 falsum est.

e) O ítem é certo, é a própria definiçãoo de pseudogene: uma estrutura similar à estrutura de um gene, mas inativo ou errôneo. Por ter a estrutura similar, é estável no genoma – daí muitas doenças que são estáveis e são derivadas da não-produção ou produção defeituosa de uma proteína (como a fenilcetonúria).

f) Mutação é a mudança do genoma, em seu conceito mais abrangente. Transposições e translocações alteram a sequência dos genes e do DNA-junk. Se essas transposições alterarem a sequência de uma forma que não seja compensada ou que não altere a expressão, pelo menos, ela pode ser, sim, considerada uma forma de mutação aleatória. Ítem certo.

Q.2  Considerando um gene codante qualquer (produtor de certa proteína):

a) Ele pergunta se há diferença na produção da proteína por alelos distintos.Vamos supor que os alelos sejam A e a e o A seja dominante (numa relação de dominância alélica). Como discutimos antes, o alelo é uma versão (igual ou diferente) do gene no cromossomo homólogo. Sendo assim, se os alelos forem distintos, A e a: o “A” vai determinar a produção da proteína em sua forma “ótima”, sendo que o “a” ou não produz a proteína ou produz em uma forma ativa ou menos ativa ou em menor quantidade. Podemos então responder o ítem da seguinte maneira:

Dependendo de como sejam os alelos – se forem diferentes e um dominar sobre o outro, no caso -, pode haver sim diferença na quantidade e/ou na constituição da proteína. Ao contrário, alelos distintos (como no caso da talassemia) podem determinar a mesma produção de proteína. Sendo assim, PODE haver diferença, mas apenas um estudo nas diferenças entre os alelos do gene pode afirmar com certeza.

b) Como comentamos, a diferença entre deletério e fatal é que o deletério causa “problemas” na vida do indivíduo, leva a uma queda na qualidade de vida MAS não é tão prejudicial a ponto de evitar o nascimento e o desenvolvimento do indivíduo. Essa é a definição de FATAL! O ítem afirma: “A presença de um alelo deletério causa a morte do indivíduo”. O erro é duplo: o alelo deletério, para expressar o que tiver que expressar, tem que ser dominante ou estar em homozigose, primeiro de tudo – afirmar categoricamente que ele VAI CAUSAR qualquer coisa já está errado pois estamos falando de alelo, não de gene. Segundo erro: o alelo teria que ser fatal para causar, CASO ESTIVESSE EM CONDIÇÃO DE SE EXPRESSAR, a morte do indivíduo. Um bom exemplo para isso é a braquidactilia: o alelo b é deletério e pode causar morte na infância, SE ESTIVER EXPRESSO EM HOMOZIGOSE. Afirmar que ele causa a morte do indivíduo seria dizer que o genótipo Bb (que causa a braquidactilia) causaria morte, o que não é verdade.

Q.3   EEEEBA!! “Brincadeira de criança, como é bom, como é bom!” Questãozinha de brincar de multiplicar e somar, mas cuidado para não pisar nos peguinhas: se tá somando, passa pro outro lado subtraindo; se tá multiplicando passa dividindo. E vice-e-versa e versa-e-vice.

O número diploíde de um organismo é 12. Logo:

2n = 12   ——> n =6 ——–> n é o número de cromossomos. Agora é só responder os ítens, sobre quantos cromossomos podemos encontrar em um indivíduo:

a)Triplóide:   se n=6, 3n = x ….. (suspense) …… X=18 cromossomos!

b)Trissômico: do nome, trissomia é ter 3 cópias de um mesmo cromossomo. Temos então o sujeito normal diplóide com uma cópia a mais de algum cromossomo (digamos que o 21, no caso de Down):

2n = 12——–> 2n +1 = Y (pra não confundir com o X da letra a) ——> Y = 13

c)Tetrassômico: tetrassomia é ter 4 cópias de um mesmo cromossomo.

2n = 12 ———> 2n+2 = Z (pra não confundir com o… ah, entenderam) —–> Z = 14

d) Duplo monossômico: monossomia é ter apenas um “exemplar” de um certo cromossomo. Se o normal é apresentar dois, o monossômico tem um a menos (no caso, duplo monossômico tem dois a menos).

2n=12 ——-> 2n -2 = W ———> W =10

Q.4

NÃO EXISTE! Causas possíveis: uma mutação levou a uma deleção cromossômica na prova, mas provavelmente numa região com poucos genes, já que não inviabilizou a vida da prova. Sendo assim, podemos considerar essa mutação como sendo deletéria mas não fatal!

Q.5  IMPORTANTE: como avisado pelo Felipe Martins, eu estava usando a palavra TRIPLOIDIA para falar dessa questão, sendo que o certo é TRISSOMIA.

Translocação balanceada ,se não me engano, é aquilo que o professor mostrou na síndrome de Down: o cromossomo 21 pode ter uma “cópia” dentro do genoma do pai ou da mãe, e essa cópia é encontrada em outro cromossomo, como o 13 ou o 14 – faz um “puxadinho” no cromossomo. OU SEJA: o pai tem os dois cromossomos normais, mas um deles se encontra nesse “puxadinho”. Tendo os dois normalmente, ele não apresenta nenhum problema.  Mas, durante a gametogênese dele, é possível que esse “puxadinho” do 21 no 13 vá parar no mesmo gameta que o cromossomo 21 do local normal, e conte como um outro 21 (que é justamente o que ocorre em alguns casos de Down, geralmente mais moderado), e aí na fecundação há a diploidia do 21 normal mais a cópia dele no 13, gerando uma triploidia trissomia funcional. No caso da questão, essa alteração ocorre entre o 4 e o 11, cromossomos que, quando em triploidia, são incompatíveis com a vida. Sendo assim, a triploidia trissomia possivelmente gerou a morte do filho do casal, através das anomalias. Respondendo então…

Justificando os ítens:
a) não se pode afirmar que toda a prole será afetada pela triploidia trissomia, já que essa transformação do “puxadinho” no outro cromossomo é dependente da meiose da gametogênese, sendo a probabilidade avaliada pela frequência de crossing-over, por exemplo.
b)As anomalias provavelmente foram causadas por triploidia  trissomia FUNCIONAL, como já expliquei. Mas o diagnóstico da doença geralmente não chega a ser TRIPLOIDIA TRISSOMIA propriamente dita, considerando que o “puxadinho”, por mais que se expresse, geralmente não se desprende de onde ele está translocado. Por isso não se classifica a doença em si como uma triploidia trissomia. (Acho importante colocar essa justificativa de triploidia trissomia FUNCIONAL, caso ocorra essa questão na prova, já é a causa das anomalias, sendo que a triploidia trissomia propriamente dita nem sempre ocorre).

Como o que ocorre é a trissomia (funcional ou real), o ítem está errado em falar de triploidia!
c)Também está correta pelo mesmo motivo que o pai com o “puxadinho” do 21 não tem Down: se ele não teve as anomalias congênitas, é sinal de que não foi estabelecida a triploidia trissomia, ao menos não há a expressão de todos os cromossomos 4/11.
d)As translocações balanceadas podem ser FATAIS para a prole, e não inofensivas, como diz o ítem. É só ver o que aconteceu com o casal. Apenas nos filhos onde não houver a triploidia trissomia é que não vai haver a expressão das anomalias citadas.

Q.6 Sobre a doença de Huntington, que é autossômica recessiva dominante,  julguemos os ítens sobre suas características:

a) Correto, ela se apresenta tanto em homozigose quanto em heterozigose – essa é a própria definição de DOMINANTE! Isso porque se a pessoa apresentar AA ou Aa, ela apresenta a doença. A confusão da questão é que ela não fala “em homozigose ou em heterozigose DO GENE CAUSADOR”, mas como a questão já fala da doença em si, temos que considerar que, se ela se apresenta, o doente apresenta, necessariamente o gene causador. O que a pergunta queria era saber se lembramos o conceito de dominante e se sabemos que Huntington é dominante!

b) A antecipação genética é o fenômeno de antecipação da doença (DH juvenil, no caso) causada por repetições repetidas (Oo é, isso mesmo!) de trincas de bases. No caso da DH, ocorre com a repetição da repetição (OO putz, de novo!) CAG, que é o códon da glutamina – por isso diz-se que esse problema da antecipação ocorre por poliglutaminas. Foi-se verificado que quando essas repetições vêm do gene paterno, ocorre a antecipação genética devido à maior expansão dessas poliglutaminas no gene paterno – no caso das repetições virem da mãe, a doença só aparece depois dos 40 anos (DH tardia).  Isso tudo é fato, não precisa saber o porquê – até porque o ítem só quer saber se é pelo pai ou pela mãe que é transmitido). Como ele afirma que é materno, o ítem torna-se errado!

c) O ítem é errado, pois o gene não perde função, ele apenas tem sua função alterada – é inclusive aumentada! O que o corre é que a Htt (huntingtina) produzida começa a ativar certas vias metabólicas anormais e leva à destruição de tecido nervoso em regiões mais específicas (núcleo caudado e putâmen).

d)O ítem é errado, pois a frequência, por menor que seja, não é devida a “indivíduos afetados não deixarem descendentes”. Pelo contrário, como a DH tardia é mais comum que a DH juvenil, a tendência é que haja a disceminação do gene no período reprodutivo (só o virgem de 40 anos sofreria desse problema, se tivesse DH – mas aí seria azar demais, além de ser virgem aos 40 – nada contra os celibatários – , ter DH).

Q.7 A DMD não afeta a maioria das mulheres heterozigotas, as quais são assintomáticas. Entretanto, cerca de 5 a 10% apresentam uma fraqueza muscular branda. Como se explica isso?

Isso se explica pela formação do Corpúsculo de Barr ou cromatina sexual (cuidado pra não colocar Bach!), que nada mais é que o cromossomo X inativado nas mulheres. Pela hipótese de Lyon (do Thundercats), essa inativação se dá de maneira aleatória e acontece independente em cada célula. No caso da mulher heterozigota, ela tem 50% de chance em cada célula de inativar o gene normal ou o gene da doença. Sendo assim, é uma questão de proporção da quantidade de células que expressa o gene anormal ou o gene da doença; daí temos que a proporção de genes anormais ativados vai dar a fraqueza muscular branda, se superar a proporção das células que expressam o gene normal. A isso dá-se o nome de EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL.

CODOMINÂNCIA

EXTRA – exemplo de um tipo diferente de dominância que ainda não trabalhamos: a CODOMINÂNCIA!

É isso aí, qualquer correção ou comentário, deixe registrado no comments abaixo!

Boa prova pra gente e desculpem-me a hora.

Abraços,

Félix

2 responses to “Genética Básica – Módulo I”

  1. Amanda Poty says :

    Félix só vc pra me salvar nessas provas viu! Obrigada pela sua atenção e companheirismo com os colegas!
    Seus resumos são ÓTIMO! Já estou esperando o de gastro hahaha
    Obrigada
    Beijos Amanda

  2. resumos91 says :

    Haha, que isso, Amanda! Disponham! A tendência agora é continuar com os resumos, se der…
    Problema é que acho que não ajudou nada, só caiu uma questão igual à da 90!

    e quem disse que vai ter gastro??
    haha ok, eu vou tentar fazer… com um pouquinho de antecedência, dessa vez…

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