Fundamentos em Farmacologia – Módulo I

O resumo segue a  ordem de apresentação das aulas da professora Vânia (e do questionário que ela passou) e tem base nos slides dela e no livro-texto utilizado por ela, o “Farmacologia” de Rang e Dale. Os capítulos principais utilizados como base são os capítulos 1 e 2 (introdução à farmacologia, um pequeno histórico, terminologia e formas de ação dos fármacos, de maneira geral) e do 9 ao 11 (SNA e transmissão colinérgica/adrenérgica). Ao final do resumo, um pequeno adendo sobre o MouseParty (clique para abrir), as drogas usadas no filme Linha Mortal.

  • Uma breve introdução

“O impulso da farmacologia veio da necessidade de melhorar os resultados das intervenções terapêuticas pelos médicos, que eram (…) hábeis na observação clínica e diagnóstico, mas em geral ineficazes quanto ao tratamento.”

“Em seus primórdios, antes do advento da química orgânica sintética, a farmacologia se relacionava exclusivamente com a compreensão dos efeitos de substâncias naturais, principalmente extratos botânicos – e algumas substâncias químicas (principalmente tóxicas) tais como o mercúrio e o arsênico. (…) O crescimento da química sintética e o ressurgimento da química dos produtos naturais causaram uma expressiva revitalização da terapêutica na primeira metade do século XX. Cada nova classe de fármacos que apareceu trouxe aos farmacologistas um novo desafio, e foi então que a farmacologia realmente estabeleceu sua identidade e seu status entre as ciências biomédicas.”

Cito essas partes do primeiro capítulo do Rang e Dale apenas como uma breve introdução histórica que facilite o entendimento da farmacologia como uma ciência que surgiu com o intuito de aumentar e aprimorar as possibilidades de tratamentos à disposição dos médicos. Além disso, o desenvolvimento da farmacologia só foi possível com o desenvolvimento paralelo da química, da bioquímica, da fisiologia, da patologia, etc. Com o advento de novas técnicas de pesquisa, clínica e laboratorial, e de toda a parte tecnológica à disposição da Ciência, as mais diversas áreas do conhecimento científico, entre elas a área biomédica, vão se expandindo e se confundindo, de certa forma, o que se pode entender pelo trecho (também do 1º capítulo):

“Assim como outras disciplinas biomédicas, as fronteiras da farmacologia não estão claramente definidas, e tampouco são constantes. Seus expoentes (…) estão sempre prontos para invadir os territórios e as técnicas de outras disciplinas. Se ela já teve um núcleo conceitual para chamar de seu próprio, este já definhou quase ao ponto de extinção, e a especialidade agora é definida mais pelo seu objetivo – entender o que os fármacos fazem aos organismos vivos, e mais particularmente como seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica – do que pela sua coerência científica.”

Sendo assim, como estudantes não não só de farmacologia, mas mais importantemente, de medicina, é parte importantíssima de nosso aprendizado entender de que modo funciona a interação fármacos-organismo e todos os seus viéses – por mais que a aula, a despeito dos esforços da professora, só pareça nos deixar mais confusos…

Uma das formas, hoje em dia, que a farmacologia evolui é justamente pela comprovação da eficácia dos fármacos e da compreensão mais experimental e verossímil da interação fármaco-organismo-efeitos. Essa comprovação é feita pelos estudos laboratoriais e, posteriormente, pelos estudos clínicos – os quais têm critérios bem estabelecidos e seguem certas fases, que podem ser compreendidas pelo link que o Sérgio mandou para o e-mail da turma (só clicar aqui).

  • Terminologia:

É importante, antes de nos aprofundarmos em qualquer parte do estudo de Farmacologia, nos inteirarmos de alguns conceitos básicos (que eu tenho grande impressão que a professora vive trocando em sala de aula…):

  1. Droga: toda e qualquer substância química (conhecida) que não seja integrante natural da dieta e que produza efeito biológico (ou também chamado de efeito farmacológico) quando da sua administração em um organismo vivo.
  2. Tóxico: aquela droga que causa efeito maléfico, seja este de natureza degenerativa, inativadora, bloqueadora, etc.
  3. Medicamento: droga ou preparação com drogas capaz de gerar efeito benéfico. Muitas vezes uma droga utilizada como medicamento pode ter ação tóxica, se não utilizado de acordo com as suas indicações e propriedades (dosagem, forma de administração,etc).
  4. Remédio: termo leigo geralmente utilizado como sinônimo de medicamento, mas não tem, necessariamente, o mesmo significado. Remédio é todo tratamento, terapêutico ou não, utilizado no combate aos sintomas do paciente; vai desde uma conversa ao medicamento em si. “Rir é o melhor remédio.”
  5. Fármaco: é a droga-medicamento de estrutura química bem definida.
  6. Fórmula X Forma: para não confundir, fórmula é tudo que vem descrito na bula de um medicamento, na parte de composição – o princípio ativo, os excipientes, os corantes, tudo que você vai ingerir – , enquanto que a forma é a apresentação de tudo aquilo que você vai ingerir – pode ser comprimido, gotas, supositório, adesivo, etc.
  • Farmacocinética

A farmacocinética, assim como o nome sugere, é o conjunto de ações e reações que ocorrem com um fármaco (ou droga), durante e depois de sua administração. Comecemos então pela administração, que pode ser por diversas vias. As principais, em ordem decrescente de picos de concentração circulante:

  1. Via intravenosa: a droga é injetada diretamente na circulação, atingindo seu pico de concentração imediatamente após a injeção e diminuindo progressivamente.
  2. Via intramuscular: após curto tempo, a droga atinge seu pico de concentração circulante e demorando mais tempo na sua diminuição (em relação à via intravenosa).
  3. Via subcutânea: a droga tem que ser absorvida por mais camadas e demora mais a atingir seu pico.
  4. Via oral: é a via mais demorada para atingir seu pico, haja vista que a droga precisa atingir o intestino para atingir seu pico de concentração circulante (com pouca participação das partes superiores do trato gastrointestinal). Também é a que mais demora para “desaparecer” da circulação.

Há também a via sublingual, que é ultra-rápida para pequenas quantidades de droga.

Quanto a estas vias de administração, temos que classificá-las quanto a dois fatores distintos: o processo de absorção e a taxa de biodisponibilidade da droga/fármaco. Podemos resumí-los na equação:

QTDADE ADMINISTRADA DE DROGA – ABSORÇÃO TECIDUAL = BIODISPONIBILIDADE

Interpretando: absorção é o processo farmacocinético pelo qual a droga/fármaco passa até atingir a circulação (por onde chega ao sítio de ação); biodisponibilidade é a quantidade da droga/fármaco que está realmente disponível, na circulação, para chegar ao sítio de ação. Logo, a via de administração que possibilita maior disponibilidade também é aquela que leva à menor absorção – e é a via intravenosa, com 100% de biodisponibilidade. Pelo contrário, a via que leva à maior absorção também é a que possibilita menor biodisponibilidade – e é a via oral, com cerca de 50% de biodisponibilidade. Daí tiramos uma conclusão muito importante: a quantidade de droga/fármaco que deve ser administrada oralmente deve ser o dobro da mesma droga administrada por via intravenosa para atingir os mesmos efeitos. Caso ocorra o contrário (colocar a quantidade de via oral por via intravenosa), teremos exemplo de drogas-medicamento virando drogas-tóxico.

Como falamos em absorção, falemos então dos processos farmacocinéticos em geral:

A absorção, como vimos, consiste na transferência do fármaco desde seu local de aplicação até a circulação, passando por processos que levam à diminuição da concentração do fármaco. Esses processos envolvem, principalmente, a translocação das moléculas dos fármacos através dos tecidos (por transporte passivo ou ativo através das membranas celulares, que dependem das propriedades químicas das moléculas do fármaco) e as condições do meio (pH, área absortiva, circulação local, etc.).

A distribuição do fármaco, após sua chegada à rede distribuidora central, que é a circulação sistêmica, é um processo de extrema importância na ação deste, visto que o fármaco é produzido e utilizado com o objetivo de afetar o funcionamento de setores específicos dentro do organismo. E a especificidade da ação vai depender em grande parte da capacidade do fármaco de ser distribuido corretamente no organismo. Os fatores que comandam o padrão de distribuição dos fármacos são: a permeabilidade destes através das barreiras teciduais, a ligação das moléculas dos fármacos dentro de seus sítios de ação, o pH e a polaridade (partição lipídio/água) do sítio de ação. Obedecendo a tais critérios, as drogas-medicamento são feitas com  diversas substâncias além do princípio-ativo responsáveis por fazer o medicamento atravessar locais como o o TGI, a circulação sistêmica e tecidos não-específicos até chegar no local de ação (certas cápsulas de revestimento, por exemplo, impedem a degradação de medicamentos no estômago, fazendo o princípio ativo resistir à acidez estomacal e chegar ao intestino íntegro para ser transmitido para a circulação).

A biotransformação e a eliminação consistem os processos farmacocinéticos finais pelos quais o fármaco perde sua integridade e é ou metabolizado em componentes menores utilizados pelo organismo, ou escoltado para fora do organismo ( na sua forma inicial ou nos seus metabólitos), respectivamente. São, então, processos responsáveis pela inativação do fármaco e da restauração da normalidade do organismo. Por isso são de demasiada importância: a alteração nesses processos geralmente leva a condições anormais e até patológicas. Um exemplo seria a falha no processo de biotransformação da acetilcolina ou algum agonista colinérgico na fenda sináptica – uma falha na acetilcolinesterase geraria uma exposição prolongada ou até contínua dos receptores pós-sinápticos ao neurotransmissor e isso poderia levar a condições vistas em intoxicações – como espasmos musculares. É por isso que os processos de biotransformação (ou degradação) e eliminação são alvos frequentes de medicamentos com uso clínico.

Agora que já vimos os processos que ocorrem da administração à distribuição dos fármacos até seus locais de ação e os processos que levam à retirada dos fármacos dos mesmos locais de ação, vejamos o que acontece entre eles:

  • A ação dos fármacos

Os fármacos podem agir, de maneira a alterarem processos metabólicos (sejam eles normais ou já alterados por qualquer condição ambiental ou patológica), em diversas fases desses processos. Como é de vital importância que os fármacos se liguem a substratos para terem seu efeito desencadeado, os possíveis alvos (que servem justamente como ligantes para as moléculas do fármaco) são, mais comumente: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores de membrana. E o objetivo dessa ligação fármaco-alvo é produzir algum efeito que pode ser expresso em estimulação ou inibição de processos mediados por esses alvos. Um exemplo muito comum é a ação de fármacos que mimetizam a ação de transmissores adrenérgicos em receptores de membrana de endotélio, ligados a proteínas G, que podem resultar em duas respostas diferentes (dependendo do transmissor, do receptor e da proteína G, como veremos adiante): vasoconstrição e vasodilatamento vasodilatação. Outros transmissores, como a glicina e o glutamato, podem se ligar a canais de sódio/cálcio e interferir no transporte transmembrânico desses íons. Já alguns fármacos utilizados para tratar distúrbios na produção e na liberação de transmissores simpáticos, agem diretamente nas enzimas sintetizadoras dos neurotransmissores ou nas moléculas de transporte, sejam dos precursores ou dos neurotransmissores finais (veremos mais adiante, na parte de transmissão noradrenérgica).

Os fármacos, então, para agir, geralmente mimetizam algum transmissor, íon ou alguma molécula qualquer que já é natural no organismo. Dessa forma, eles conseguem agir nos receptores destes transmissores/íons/moléculas, acentuando, reduzindo ou inibindo seus efeitos originais. No MouseParty, por exemplo, veremos como as moléculas ativas nas drogas agem substituindo certos neurotransmissores ou inibidores do SNC, resultando em efeitos estimulantes, depressivos ou até alucinógenos. Sobre essa “substituição” dessas moléculas naturais, nos receptores, pelos fármacos, conseguimos separar as drogas/fármacos em dois tipos:

  1. Agonistas: aquelas que têm afinidade pelos receptores e substituem a molécula natural, apresentando eficácia (podendo ser até mais eficazes que a molécula natural, e geralmente apresentando mais afinidade). O agonismo pode ser total (capaz de produzir uma resposta tecidual máxima) ou parcial (não é capaz de produzir resposta máxima, só ‘sub-máxima’).
  2. Antagonistas: aquelas que têm afinidade com os receptores mas não apresentam eficácia, logo não apresentam efeito nenhum sobre o receptor – apenas bloqueia a ação do agonista.

Existem alguns tipos distintos de antagonismos, que não dizem respeito somente à ligação com o receptor, mas sim à relação entre o antagonista e o agonista ou substância ativa. Os antagonismos farmacológicos podem ser:

  1. Químico: aquele em que há a incomum interação química entre as substâncias (quelante e metal pesado, por exemplo), gerando um produto menos ativo ou até inativo em relação à situação inicial (pelo exemplo, há a redução da toxicidade do metal pesado quando ligado ao quelante).
  2. Farmacocinético: o antagonista acelera os processos farmacocinéticos (que já vimos serem a absorção, a biotransformação e a eliminação) de uma substância ativa ou de um agonista, causando uma redução da meia-vida, da concentração circulante e, consequentemente, dos efeitos dessa substância (ex:drogas que aceleram o metabolismo hepático, aumentando a velocidade de diversas substâncias).
  3. Por bloqueio de receptores: esse, sim, se encaixa na definição inicial de antagonista – se liga ao receptor impedindo a ligação do agonista ou da substância ativa. Também chamado de antagonismo competivivo, e pode ser reversível ou irreversível (se a ligação entre ele e o receptor for covalente, por exemplo).
  4. Não-competitivo: o antagonista não compete com o agonista no sítio de ligação do receptor, mas bloqueia algum passo posterior (na transdução de sinais, por exemplo), reduzindo ou até extinguindo os efeitos celulares do agonista.
  5. Fisiológico: o antagonista tem ações contrárias ao do agonista (o que muitas vezes ocorre entre os sistemas Simpático e Parassimpático, por exemplo). Um exemplo seria o antagonismo entre histamina, que estimula a secreção ácida gástrica, e o omeprazol, que inibe a bomba de prótons.

OBS importante! Os quadros resumos (azuis: pontos-chave ou amarelos: usos clínicos) do Rang e Dale são muito bons para a memorização de certos aspectos da matéria, inclusive esses diferentes tipos de antagonismo, nas páginas 17 e 19 (da 6ª edição).

Os fármacos, em geral, sejam eles ligados a receptores, a transportadores, a canais iônicos ou a enzimas, sofrem aqueles processos famacocinéticos que já comentamos (absorção, distribuição, eliminação e/ou biotransformação). Como vimos, alguns antagonistas podem acelerar esses processos, em especial os de eliminação e/ou biotransformação. Mas não só antagonistas fazem isso. Um processo natural que ocorre frequentemente quando há administração contínua ou repetida e que é responsável por acelerar a metabolização ou eliminação das moléculas dos fármacos e consequente redução de seu efeito ou ao menos da duração desse efeito é o fenômeno chamado de dessensibilização ou taquifilaxia (não confundir com a tolerância, que é um processo mais demorado e necessita de maior continuidade na administração do fármaco). A ocorrência da dessensibilização se dá por diversos mecanismos, entre eles:

  1. Alteração ou perda de receptores: com a contínua exposição ao fármaco, podem ocorrer reações de mudança de conformação dos receptores – que leva ao término da ligação com o fármaco ou da ativação do sistema receptor-efetor (como é o caso de muitos receptores ligados a proteínas G) -, ou até mesmo pode haver redução do número de receptores, muitas vezes por um processo chamado down-regulation (como vimos em Endócrino), que é a endocitose, mediada pela própria ligação fármaco-receptor,  dos receptores ligados ao fármaco.
  2. Depleção de mediadores: certos mediadores, moléculas intermediárias, são necessárias para a ação de determinados fármacos. Como não há produção na mesma taxa de utilização, os estoques desses mediadores são rapidamente esvaziados e o fármaco perde rapidamente o efeito.
  3. Aumento da degradação metabólica e adaptação fisiológica: ocorre aumento da biotransformação do fármaco ou o organismo consegue se adaptar às concentrações de fármaco presente com respostas intrínsecas (homeostáticas) – como as taquicardias reflexas quando da administração de fármacos bradicárdicos.
  4. Extrusão (expulsão) do fármaco das células: processo relevante no tratamento de câncer com quimioterapia.

Agora que já vimos como ocorre a ligação (e em alguns casos a dessensibilização) dos fármacos com seus sítios de ação, vejamos alguns complexos e sistemas que levam a ativação de sistemas efetores, segundos mensageiros, fosforilações e, geralmente, a efeitos celulares e biológicos. Esses complexos são os que vimos em Endócrino, os complexos de receptores ligados a proteínas G e toda a sua maquinaria celular. Vejamos rapidamente como funcionam…

Os receptores acoplados à proteína G funcionam, como vimos em Endócrino, a partir da ligação receptor-ligante (fármaco ou substância ativa, no caso), que gera a mudança conformacional da proteína, com ativação da atividade GTPásica da subunidade alfa, que se desprende do complexo e ativa um sistema efetor. O sistema efetor, geralmente uma enzima, por sua vez, gera a produção de segundos mensageiros, que levarão, por meio de vias celulares, a efeitos biológicos (seja de transcrição, de inibição, de abertura/fechamento de canais, etc).

Dois tipos principais de proteína G devem ser abordados aqui: a proteína Gs e a proteína Gi, estimuladora e inibitória, respectivamente. A proteína Gs é responsável pela ativação dos sistemas adenilato ciclase/AMPc e fosfolipase C/fosfato de inositol, enquanto a Gi inibe esses sistemas, bloqueando seus efeitos. Um exmplo prático e bem comum na nossa matéria é a diferença entre alguns receptores adrenérgicos: enquanto os receptores α1 endoteliais se ligam a proteínas Gs que ativam o sistema de fosfolipase C e produzem, a partir do IP3, vasoconstrição, os receptores α2 inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a própria liberação nas terminações nervosas noradrenérgicas, como veremos na parte de modulação sináptica.

Agora que vimos a teoria geral de fármacos, farmacocinética, antagonismos farmacológicos, receptores, sistemas efetores e segundos mensageiros, veremos como isso se dá no organismo, estudando inicialmente o Sistema Nervoso Autônomo (que já estamos cansados de revisar desde o Ensino Médio, cada vez com um enfoque diferente).

  • Sistema Nervoso Autônomo

O Sistema Nervoso Autônomo (daqui pra frente = SNA), com todas as suas características funcionais de regulação e balanceamento de funções homeostáticas (manutenção da pressão arterial média, do ciclo respiratório, de resposta do organismo em situações de stress, entre outras), pode ser dividido em três partes funcionalmente e anatomicamente distintas que trabalham conjuntamente. São elas:

  1. Sistema Nervoso Simpático: responsável pelas respostas extremas de “fuga e luta”;
  2. Sistema Nervoso Parassimpático: responsável pelos extremos do respouso e da digestão;
  3. Sistema Nervoso Entérico: constituído de fibras de ambos os anteriores e plexos entéricos (no TGI) que funciona coordenadamente com os outros dois, mas pode funcionar independente de controle central, diferentemente do Simpático e do Parassimpático.

Nos ateremos aqui (e nesse início da Farmacologia) nos dois primeiros, alvos de ação de uma extensa gama de drogas/fármacos. Suas diferenças são tanto anatômicas quanto funcionais. Vejamos:

Anatomicamente:

O Sistema Nervoso Simpático tem origem no corno lateral da medula espinhal, que é encontrado nos seguimentos tóraco-lombares da medula. Dá origem a pares de gânglios paravertebrais (ligados à coluna vertebral em toda a sua extensão e não apenas na região tóraco-lombar) e gânglios (sem pares) pré-vertebrais, ligados a ramos da artéria aorta abdominal. Suas fibras são caracterizadas por serem, antes dos gânglios, curtas (pré-ganglionares) e, após os gânglios, (pós-ganglionares) longas, alcançando os órgãos alvo – a exceção importante é a inervação simpática da adrenal, que tem fibras pré-ganglionares extensas até o órgão, considerado ele mesmo o gânglio.

O Sistema Nervoso Parassimpático tem origem nos pólos cervical (além de nervos cranianos, como o vago) e sacral. Seus gânglios encontram-se em íntimo contato com os órgãos-alvo, sendo então as fibras pré-ganglionares longas e as pós-ganglionares curtíssimas.

Neurotransmissores:

Tanto o SNSimpático quanto o SNParassimpático utilizam, como neurotransmissor principal pré-ganglionar, a Acetilcolina (através de receptores nicotínicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceção da adrenal (inervação simpática pré-ganglionar longa). As diferenças são encontradas nas terminações pós-ganglionares: enquanto o Simpático utiliza, principalmente (com exceção das gls. sudoríparas), o neurotransmissor Noradrenalina, enquanto o Parassimpático utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Anatomia e gânglios do SNA

Existem também diferentes receptores para os diferentes neurotransmissores, além de existirem subtipos diferentes para o mesmo transmissor. Mas isso veremos detalhadamente em cada tipo de transmissão (noradrenérgica ou colinérgica).

Funcionalmente:

“As ações simpáticas e parassimpáticas, em geral, se opõem umas às outras.” Mas, nem sempre isso ocorre. No homem, por exemplo, na genitália, os dois sistemas se complementam: o parassimpático promove a ereção e o simpático, ao invés de produzir o “brochamento”, leva à ejaculação. Algumas das principais ações dos dois sistemas são mostrados na imagem abaixo:

Ações do SNS e do SNP

Uma diferença importante na ação dos dois e que deve ser frisada: a ação do Simpático tende a ser difusa e demorar um pouco a se efetivar, por isso se dá o nome de descarga simpática; a ação do parassimpático, ao contrário, é mais localizada e imediata.

Agora que vimos os dois sistemas e suas principais características e comparações, e vimos também seus principais neurotransmissores, detalhemos um pouco mais sobre eles e sua interação mútua.

  • Os neurotransmissores nas terminações sinápticas

Nas terminações sinápticas simpáticas ou parassimpáticas (tendemos a falar agora sobre as pós-ganglionares, que têm mais diferenças entre os dois sistemas), os neurotransmissores são lançados e exercem seus efeitos se ligando a receptores pós-sinápticos ou regulando sua própria liberação ou de outros neurotransmissores, se ligando a receptores pré-sinápticos. Mas, antes disso tudo acontecer, esses neurotransmissores devem ser produzidos, armazenados e liberados. Vejamos cada um desses processos.

As figuras abaixo mostram a cadeia de síntese da noradrenalina e da acetilcolina, produzidas na adrenal (apenas noradrenalina/adrenalina) e em seus próprios neurônios simpáticos e parassimpáticos, respectivamente, sendo armazenadas em vesículas nos botões sinápticos.

Síntese de NA

Síntese ACh

A síntese da adrenalina (esq.) é limitada pela primeira reação, pela enzima Tirosina Hidroxilase, que é controlada pela quantidade de Noradrenalina na fenda sináptica (uma espécie de feedback negativo muito bem controlado). Já a síntese da acetilcolina (abaixo) é limitada pelo transporte da colina do meio extracelular para o botão sináptico.

A produção da adrenalina é contínua mas é especialmente estimulada por stress (responsável pela “descarga simpática”).

Depois da produção, as moléculas de NA e ACh são armazenadas em altas concentrações em vesículas sinápticas. Sua liberação depende de potenciais pré-sinápticos que abrem canais de cálcio mediados por voltagem. O aumento da concentração intracelular de Ca++ leva à exocitose das vesículas e liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica. No caso da NA, além dela própria, suas vesículas armazenam co-transmissores, como o ATP e a β – dopamina.

A liberação, que ocorre normalmente por esse influxo de Cálcio, pode ocorrer por algumas substâncias que mimetizam os neurotransmissores e penetram nas vesículas em seus lugares, expulsando-os para o meio intracelular (e daí logo para a fenda sináptica). Esse mecanismo ocorre com muitas das drogas do Mouse Party, como veremos depois.

Após sua liberação, os neurotransmissores atingem a fenda sináptica e ali podem ligar-se a receptores pós-sinápticos e levarem aos efeitos celulares esperados, podem se ligar a receptores pré-sinápticos da própria terminação nervosa ou de outro neurônio, modulando a produção/liberação de neurotransmissores (deles próprios ou de outros tipos) e podem (e são!) ser degradados para que sua ação tenha um fim. Falemos sobre esses dois últimos processos: a modulação pré-sináptica e a degradação de neurotransmissores.

Modulação Pré-sináptica:

Existem receptores nas terminações nervosas pré-sinápticas que reconhecem certas substâncias, entre elas os próprios neurotransmissores liberados por aquelas terminações. Esses receptores, quando estão ligados a esses neurotransmissores, são capazes de gerar alterações intracelulares que regulam a síntese e/ou a liberação de neurotransmissores por aquela terminação – seja por alterações enzimáticas, por alterar concentrações iônicas e levar à endocitose ou à exocitose de vesículas com neurotransmissores. É assim que a liberação de NA nos músculos lisos é capaz de inibir maior liberação da própria NA, possibilitando um efeito mais curto e que pode sofrer repetições mais frequentes. Da mesma maneira, a ação da ACh nas glândulas exócrinas reduz a liberação de ACh pro modulação pré-sináptica.

Essa modulação que acabei de exemplificar é chamada interação homotrópica, onde o próprio neurotransmissor se liga à sua terminação pré-sináptica e interfere na sua liberação. Mas pode acontecer o que se denomina interação heterotrópica, que acontece quando um transmissor afeta a liberação de outro. Usando os mesmos exemplos: uma terminação parassimpática nos músculos lisos libera ACh que inibe a liberação de NA (juntamente com a própria NA); assim como uma terminação simpática em uma glândula exócrina libera NA que inibe a liberação de ACh (juntamente com a própria ACh).

Esses receptores seguem a mesma lógica daqueles pós-sinápticos: se forem ligados a proteínas G inibidoras ou estimuladoras, podem gerar modulações inibitórias ou estimuladoras. A terminação simpática liberadora de NA citada acima, por exemplo, tem receptores α2 adrenérgicos que se acoplam a proteínas Gi.

Degradação de neurotransmissores:

A degradação dos neurotransmissores é processo similar à biotransformação dos fármacos e tem a mesma função: liberar os receptores e encerrar a ação das moléculas ativas. No caso da NA (ou de outras catecolaminas, como a adrenalina, a dopamina ou a isoprenalina), as enzimas MAO (monoaminoxidase) e COMT (catecol-o-metil transferase) são as responsáveis. No caso da ACh, a enzima acetilcolinesterase (de ação extremamente rápida) é a responsável. Essas enzimas degradadoras são alvos de fármacos que têm o objetivo de prolongar a ação dos neurotransmissores endógenos.

Já falamos então de toda a parte teórica dos transmissores adrenérgicos e colinérgicos: como são produzidos, como são armazenados e liberados, como podem se ligar após a liberação e como são degradados e recaptados para o reinício do ciclo. Vejamos então detalhadamente como funcionam as etapas específicas de cada tipo de transmissor e como os fármacos existentes podem afetá-las.

  • Transmissão Noradrenérgica

A Noradrenalina (NA) é uma das catecolaminas endógenas, produzida na terminações nervosas pós-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático.[ A adrenalina, com estrutura muitíssimo similar e ações também similares no sistema simpático, é produzida na medula da adrenal.] Sua produção, armazenamento e liberação já foram vistos anteriormente, então vamos nos focar nas suas ações após sua liberação. Para tanto, precisamos dar um enfoque e entender claramente os diferentes tipos de receptores adrenérgicos e suas diferentes ações.

Foram identificados receptores adrenérgicos do tipo alfa e beta, que diferem de acordo com a sua potência (relativa à potência da ligação dos diferentes agonistas – ver pag. 168). O tipo alfa é subdividido em alfa-1 e alfa-2 e o tipo beta nos subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Todos eles são típicos receptores acoplados à proteína-G (alfa-1 estimulador da fosfolipase C, alfa-2 inibidor da adenilato ciclase e todos os beta estimuladores da adenilato ciclase).

Os efeitos mediados por cada um desses subtipos são:

  1. receptores α1-adrenérgicos: vasoconstrição, relaxamento do m. liso gastrintestinal, aumento da secreção salivar e da glicogenólise hepática.
  2. receptores α2-adrenérgicos: modulação sináptica inibitória* da liberação de neurotransmissores (interações homo e heterotrópicas), agregação plaquetária, contração do m. liso vascular, inibição da liberação de insulina pancreática.
  3. receptores β1-adrenérgicos: aumento da frequência e força de contração cardíacas (aumento da cronotropia e da inotropia, respectivamente – sendo frequentes causadores de fibrilações ventriculares)
  4. receptores β2-adrenérgicos: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular.
  5. receptores β3-adrenérgicos: lipólise.

Podemos ver que essas ações (com exceção de algumas mediadas pelos receptores β2 **) são coerentes com as funções simpáticas de liberação de energia rápida para as situações de “fuga ou luta”, além de desviar a energia usada na digestão para os músculos estriados.

*= A modulação sináptica inibitória que a NA faz sobre ela mesma é chamada também de retroalimentação auto-inibitória.

Outro aspecto que temos que analisar acerca da transmissão adrenérgica é a captura ou captação dos neurotransmissores de volta à terminação nervosa pré-sináptica, que atua juntamente com a degradação para encerrar a ação da molécula ativa e também manter um estoque do neurotransmissor. A captura ou captação pode ocorrer por dois mecanismos: o neuronal (captura 1) e o extraneuronal (captura 2). [As diferentes formas de captura (ou captação) estão resumidas nos quadros do Rang e Dale (pág.173) e nos slides da aula 4 da Vânia.]

  1. Captura 1: responsável pela captura de cerca de 75% da noradrenalina liberada pelos neurônios simpáticos, a captura 1 consiste em um transporte ativo responsável por encurtar a ação do neurotransmissor e reciclá-lo para dentro das vesículas sinápticas, mantendo um estoque razoável.
  2. Captura 2: responsável pelo restante da captura da noradrenalina, também por transporte ativo, evitando/limitando sua disseminação tecidual fora dos neurônios.

Ambas as capturas utilizam moléculas transportadoras. O NET (norepinephrine transporter) é responsável pela captura 1 enquanto o VMAT (vesicular monoamine transporter) é responsável pela 2. Suas diferenças estruturais são expressas em seus diferentes substratos, resumidos nas tabelas. A captura 1, por ser a principal forma de encurtamento da ação noradrenérgica, é alvo principal de drogas como a cocaína, anfetaminas e antidepressivos tricíclicos (inibem a ação da NET ou substituem a NA na NET, levando à liberação da NA em maior quantidade).

Agora, tendo visto toda a teoria específica sobre a transmissão noradrenérgica (ou simplesmente adrenérgica), vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

  1. Síntese de NA

Drogas podem afetar a síntese de NA especialmente agindo na primeira reação da síntese, mediada pela enzima tirosina hidroxilase, ou secundariamente em qualquer uma das outras reações, substituindo seus substratos por moléculas inativas ou defeituosas. Essas drogas podem ser a α-metiltirosina, a α-metildopa, entre outros (além dos que falaremos no ítem 3 logo abaixo, que são agonistas α2).

2.   Liberação de NA

Pode ser afetada por drogas que impeçam a exocitose das vesículas sinápticas, que induzam a liberação da NA sem necessidade do potencial despolarizante (pré-sináptico), que interajam com receptores pré-sinápticos (modulação pré-sináptica) potencializando ou reduzindo a liberação de NA (dopamina e agonistas de receptores α2, por exemplo) ou ainda que aumentem/diminuam as reservas disponíveis de NA (ex: inibidores da degradação pela MAO; reserpina – que age no armazenamento; guanetidina, que é bloqueadora de neurônios noradrenérgicos).

3.   Ligação com os Receptores Adrenérgicos

A maior parte das drogas adrenérgicas e anti-adrenérgicas se concentra nessa parte, podendo ser agonistas(adrenérgicas ou simpatomiméticas) ou antagonistas adrenérgicos (antiadrenérgicas ou simpatolíticas).

E dentro dessas categorias ainda temos os antagonistas e agonistas seletivos para determinado subtipo de receptor e não-seletivos. Tabelas de usos clínicos muito úteis estão nas páginas 179 e 182 do Rang e Dale.

Agonistas Adrenérgicos: (quadro da pág. 177)

– Noradrenalina e adrenalina: não seletivos.

– Felilefrina e oximetazolina são agonistas α1-seletivos, mimetizam a ação dos receptores α1 – contração da musculatura lisa, contração da musculatura radial da íris e estimulação do SNC.

– Clonidina e α-metilnoradrenalina são agonistas α2-seletivos, mimetizando a ação dos receptores α2 – diminuição da síntese e da liberação de neurotransmissores adrenérgicos.

– Dobutamina é um dos agonistas β1-seletivos, mimetizando a ação dos receptores β1aumento da frequência e da força de contração cardíacas. Obs: todas as drogas dessa classe são arritmogênicas.

– Salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas β2 –seletivos, mimetizando a ação dos receptores β2 – vasodilatação e forte broncodilatação. São, pelo último motivo, utilizados principalmente na asma.

– Não se conhecem agonistas β3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, já que os receptores β3 estão envolvidos na ativação da lipólise.

Antagonistas Adrenérgicos não-seletivos:

Labetalol e carvedilol são exemplos de fármacos antagonistas tanto de receptores α quanto de receptores β-adrenérgicos. São utilizados para o tratamento de hipertensão durante a gravidez e hipertensão/insuficiência cardíaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores) α-Adrenérgicos: (quadro pág. 179)

– Fenoxibenzamina e fentolamina são fármacos antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos e já foram usados para produzir vasodilatação no tratamento de doenças vasculares periféricas, mas esse uso está obsoleto (a tendência é o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados).

– Prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas α1-seletivos, usados no tratamento da hipertensão por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores α1.

– A iombina é um antagonista α2-seletivo não utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento da liberação de NA por inibir a modulação pré-sináptica (pode-se pensar que o motivo de não ser utilizado é que essa modulação pré-sináptica não é específica para a NA e pode influenciar na liberação de diversos neurotransmissores, causando algum desbalanço nervoso).

Antagonistas (ou bloqueadores) β-Adrenérgicos: (quadro pág. 182)

– Propanolol, alprenolol, oxprenolol e sotalol são fármacos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos e antagonizam o efeito dos receptores β, especialmente no aparelho cardiovascular (gerando redução da força e da frequência cardíacas, além de leve vasoconstrição) e na árvore brônquica (causando constrição). Alprenolol e oxprenolol podem ter atividade agonista parcial.

– Atenolol, practolol e nebivolol são antagonistas β1-seletivos, com ação mais específica sobre o coração.

– Butoxamina é um antagonista β2-seletivo, com ação mais específica sobre a árvore brônquica e pouco visível vasoconstrição.

Todos os antagonistas β-adrenérgicos têm riscos importantes como broncoconstrição e bradicardia com insuficiência cardíaca, mas todos têm muitos usos clínicos, como mostrado no quadro da página 182. Alguns deles são: na angina de peito, no infarto do miocárdio, nas arritmias/insuficiência cardíaca, no glaucoma e no tremor familiar benigno – entre outros. Um efeito colateral comum no uso de beta-bloqueadores é o cansaço (eu mesmo já tive que tomar o bendito propanolol por um tempo, e o cansaço era uma constante no tratamento).

Transmissão NA e ação de drogas

Falemos agora, terminando com a parte noradrenérgica/simpática, sobre o caso clínico apresentado pela professora e que diz respeito ao item 12 do questionário direcionador: “Odontologia: uso de propanolol e atenolol com/sem vasoconstritores”. Cito agora o caso clínico:

“A.C.R., de 60 anos, necessitou de exodontia de dois restos radiculares, com vistas à instalação de prótese total. Na anamnese, o paciente referiu ser hipertenso leve e ter eventuais distúrbios do ritmo cardíaco, condições tratadas com beta-bloqueador (atenolol, 50 mg/dia). O dentista resolveu, então, anestesiá-lo com lidocaína a 2% sem vasoconstritor. Necessitou-se de suplementação anestésica e houve maior sangramento local, dificultando o procedimento. Assim, para a segunda extração, o dentista solicitou ao médico do paciente um laudo de liberação para usar anestésico com vasoconstritor.”

Resumindo: o paciente é hipertenso leve e toma atenolol diariamente. O dentista pediu um laudo de liberação para o uso do vasoconstritor com medo de que a vasoconstrição pudesse desencadear uma hipertensão grave.

Lembremos que o atenolol é um beta-bloqueador seletivo de receptores β1; ou seja, seu remédio tem efeito sobre os receptores cardíacos e não leva a vasoconstrição. Sendo assim, o receio do dentista era infundado, pois os pacientes hipertensos leves tomando beta-bloqueadores só podem ser acometidos por hipertensão grave caso estejam tomando beta-bloqueadores não-seletivos, que já causam certa vasoconstrição.

(Conclusão: o dentista fez certo e passou o problema pra quem realmente poderia resolver algo assim: um médico!    Ok, ok, sem preconceitos inter-profissionais.)

Agora que analisamos a transmissão adrenérgica, passemos para a transmissão colinérgica…

  • Transmissão Colinérgica

Descoberta por seu efeito redutor da pressão quando retiraram a adrenalina de um extrato de adrenal, a acetilcolina (ACh) foi dividida, por Dale, em dois tipos de ação: as ações que são reproduzidas pela muscarina e as ações que são semelhantes às produzidas pela nicotina. Sendo assim, Dale postulou que haveriam dois tipos de receptores diferentes para a Ach, os receptores muscarínicos e os nicotínicos, o que foi provado ser verdade com o avanço das técnicas de estudo de receptores. O experimento de Dale pode ser visto no gráfico da pág. 145 do livro ou nos slides da profª Vânia, que é representado abaixo:

Experimento de Dale

Dale sabia que a atropina bloqueava as ações muscarínicas da ACh (A e B: queda brusca da pressão por vasodilatação e bradicardia por diminuição do cronotropismo), mesmo com dose mais alta (C). Mas uma dose muito alta de ACh após a administração de atropina levava a dois picos de pressão, que resultam dos efeitos nicotínicos da ACh, ou seja, nos gânglios autônomos simpáticos (os parassimpáticos também são estimulados, mas seu efeito final não é expresso pois a atropina bloqueia os seus receptores muscarínicos pós-ganglionares). O primeiro pico é de ação direta do sistema simpático, ou seja, a vasoconstrição e a taquicardia; o segundo é decorrente da liberação reflexa de adrenalina pela adrenal, em resposta à alta dose de ACh nos receptores nicotínicos.

A ACh, então, é o neurotransmissor geral dos gânglios autônomos e nos músculos esqueléticos, agindo em receptores nicotínicos. E é também o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, agindo em receptores muscarínicos. As exceções são:

  1. Os efeitos de vasodilatação generalizada causados por prevalência parassimpática não são mediados diretamente pela ACh, mas sim por uma via indireta: a ação da ACh no endotélio leva à liberação de NO (óxido nítrico), que é quem causa os efeitos vasodilatadores.
  2. Por mais que a ACh seja responsável pela secreção das glândulas sudoríparas, a inervação destas é simpática.

Vejamos então onde se encontram os receptores muscarínicos, quais seus tipos e quais seus efeitos, já que os nicotínicos nós já sabemos que se encontram nos gânglios autônomos e nas junções neuromusculares e são responsáveis pela transmissão sináptica  excitatória rápida nesses locais.

Receptores Colinérgicos Muscarínicos:

Podem ser dos tipos M1, M2, M3, M4 e M5, sendo que os três primeiros já foram descritos e já se sabe a sua importância

– M1 (neurais): responsáveis pelo relaxamento do músculo liso gastrintestinal (se contrapondo aos alfa-1 adrenérgicos), aumento da secreção ácida gástrica, entre outros.

– M2 (cardíacos): presentes no coração (duur!) e nas terminações pré-sinápticas dos neurônios autônomos (como os alfa-2 adrenérgicos). São responsáveis pela inibição colinérgica do coração, assim como pela modulação pré-sináptica inibitória (homo e heterotrópica) no SNC e no SNA.

– M3 (glandulares/do músculo liso): aumentam a lipólise (por meio da excitação glandular) e medeiam a vasodilatação, por estarem presentes no endotélio e comandarem a produção de óxido nítrico.

Assim como fizemos na transmissão adrenérgica, outro aspecto que temos que analisar acerca da transmissão colinérgica é como ocorre a desativação da ligação ACh-receptor. E isso, como já comentamos, é feito por colinesterases (especialmente a AcetilColinesterase – AChE), que age de maneira super rápida e quebra a ACh em colina e acetato em questão de milisegundos. Por isso, a etapa de quebra da ACh pela AChE é um importante sítio de ação de fármacos, chamados anticolinesterásicos, que veremos em breve.

Tendo visto a teoria específica sobre a transmissão colinérgica, vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

Ação do Botox (Toxina Botulínica)

  1. Liberação da ACh

As drogas que atuam nessa fase podem potencializar a sua liberação (como a 4-aminopiridina), podem impedir a captação do precursor colina (como o hemicolínio) ou podem inibir o mecanismo de liberação (exocitose) de ACh, como é mostrado na figura a seguir.

2. Destruição da ACh

Nessa fase entram os chamados anticolinesterásicos, que inibem as colinesterases. Entre eles, temos a fisostigmina, a neostigmina (ambas de ação média), o edrofônio (de ação curta) e o ecotiopato (de ação longa, usado em colírios no tratamento do glaucoma). Depois de falarmos de bloqueio neuromuscular, falamos de novo nos anticolinesterásicos.

3. Ligação com os receptores Colinérgicos

Grande parte dos fármacos entra nessa fase, da mesma maneira como foi na transmissão adrenérgica. Aqui se encaixam os agonistas e antagonistas colinérgicos,principalmente muscarínicos, e os estimuladores e bloqueadores ganglionares, principalmente nicotínicos; além dos bloqueadores neuromusculares, que veremos à parte.

Agonistas Muscarínicos (drogas colinérgicas ou parassimpatomiméticas):

Podem ser vistos efeitos cardiovasculares (como a diminuição da frequência e do débito cardíacos, por redução da força de contração atrial*, além da vasodilatação generalizada mediada por NO), efeitos sobre a musculatura lisa (contração**, exceto no músculo vascular), efeitos glandulares (aumento do volume de secreção) e efeitos oculares (acomodação visual, regulação da pressão intra-ocular***).

– Acetilcolina, carbacol, metacolina, betanecol, a própria muscarina, pilocarpina e oxotremorina são agonistas muscarínicos.

*=Os efeitos cardíacos são devidos à invervação parassimpática vagal, principalmente nos nodos SA e AV, reduzindo a frequência de disparo; além disso, a inervação atrial leva à redução da força de contração, que reduz o débito cardíaco. Quase não há alteração direta na força de contração ventricular.

**= Drogas como o betanecol são utilizadas para auxiliar no esvaziamento da bexiga e na motricidade gastrintestinal, por atuação nos receptores colinérgicos M1.

*** = Ações importantes dos receptores muscarínicos no olho; motivos pelos quais são usados agonistas muscarínicos e fármacos anticolinesterásicos no tratamento do glaucoma. A pilocarpina, por exemplo, ultrapassa a membrana conjuntival e é muito utillizada por ser um composto estável (dura cerca de um dia).

Antagonistas Muscarínicos (drogas anticolinérgicas ou parassimpatolíticas):

No geral, os antagonistas produzem efeitos glandulares (inibição das secreções), efeitos cardíacos (taquicardia moderada sem vasoconstrição), efeitos oculares (perda do efeito de acomodação visual, midríase, irresponsividade a luz), efeitos gastrintestinais (inibição da motilidade do TGI, não muito grave), efeitos sobre a musculatura lisa (relaxamento) e efeitos sobre o SNC (excitação, no caso da atropina: inquietação, agitação, desorientação – esses efeitos sobre o SNC são devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos, o que pode ser revertido pela fisostigmina; sedação, no caso da escopolamina, o que pode ser útil na redução dos movimentos involuntários e na rigidez provocada pela doença de Parkinson).

– Atropina e escopolamina (também chamada de hioscina) são alcalóides de ocorrência natural (vegetal) que são utilizados como adjuvantes de anestesias, por reduzirem as secreções e causarem broncodilatação. Também são utilizados para tratamento na bradicardia e da hipermotilidade gastrintestinal (são antiespasmódicos). A diferença entre os dois é que a atropina é estimulante do SNC enquanto a escopolamina é depressor. Além disso, a atropina é melhor absorvida por via oral, enquanto a escopolamina é mais usada transcutaneamente, e geralmente como remédio para enjôo de movimento (cinetose).

– Pirenzepina e Darifenacina são fármacos seletivos para receptores M1 e M3, respectivamente. Suas ações respectivas são a redução da secreção gástrica nas células glandulares (no tratamento de úlcera péptica) e a redução da contração da musculatura lisa da bexiga (no tratamento de incontinência urinária).

Estimulantes Ganglionares (ou agonistas nicotínicos):

Geralmente, os estimulantes ganglionares também são estimulantes da placa muscular. Seus efeitos são complexos, pois a estimulação é tanto simpática quanto parassimpática. Geralmente o quadro é de taquicardia e hipertensão, efeitos variados sobre a motilidade gastrintestinal e geralmente aumento da secreção brônquica, salivar e sudorípara. A estimulação dos gânglios pode ser seguida de bloqueio por despolarização. Com exceção da nicotina, que é utilizada em terapias para o abandono do tabagismo, não apresentam uso terapêutico.

– Nicotina, lobelina, DMPP (dimetilfenilpiperazínio – ô trem difícil!) são estimulantes ganglionares que não afetam a placa muscular. A nicotina gera estimulação dos gânglios, seguida de bloqueio por despolarização. (Isso excluindo o efeito estimulador sobre o SNC.)

– Suxametônio e decametônio são estimulantes ganglionares que atuam justamente na placa muscular e o primeiro é utilizado clinicamente como relaxante muscular.

Bloqueadores Ganglionares (ou antagonistas nicotínicos):

São usados com frequência em estudos experimentais sobre o SNA, mas com pouca utilidade clínica. São exemplos de bloqueadores ganglionares o hexametônio e a trimetafano (que pode chegar a ser usado em raros casos de hipotensão induzida controlada durante anestesia).

Bloqueadores Neuromusculares (agonistas ou antagonistas nicotínicos):

Agem bloqueando os receptores nicotínicos pós-sinápticos da ACh (sendo agonistas ou antagonistas). Do ponto de vista clínico, o bloqueio neuromuscular só é utilizado como adjuvante da anestesia – sendo necessária ventilação artificial do paciente.

A descoberta do mecanismo dos bloqueadores veio com o estudo de venenos utilizados pelos índios para a paralisação e captura de animais. O “veneno” mais comum era o curare, depois descoberto como sendo o fármaco tubocurarina, que veio a ser substituído pelos fármacos sintéticos vecurônio, atracúrio e pancurônio (só diferem na duração do efeito). Por não atravessarem a placenta, chegaram a ser utilizados como anestésicos na obstetrícia. Em geral, os bloqueadores neuromusculares podem ser divididos em não-despolarizantes (adespolarizantes) e despolarizantes.

– Os não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a contração mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junções neuromusculares é sempre grande). Além da ação de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores não-despolarizantes também se ligam em auto-receptores colinérgicos pré-sinápticos (modulação pré-sináptica), inibindo a liberação de ACh na placa muscular durante a estimulação muscular repetitiva. Os efeitos são em série: primeiramente, os músculos faciais (oculares extrínsecos, pequenos músculos faciais) são afetados; depois, as extremidades e a faringe (dificuldade de deglutição); por último, os músculos respiratórios – que são também os primeiros a serem recuperados.

Anticolinesterásicos aumentam a força muscular e ajudam na reversão do quadro de paralisia, por aumentarem a disponibilidade de ACh na placa muscular, especialmente com uma maior frequência de disparo na junção neuromuscular. Daí a resposta do “como a neostigmina e a fisostigmina agem no organismo para reverter os efeitos dos bloqueadores adespolarizantes?” (questão 18 do questionário).

– Os despolarizantes são agonistas da ACh, como o suxametônio. A despolarização ocorre com a permanência da ACh ou de um agonista como o suxametônio nos receptores da placa muscular (é como se o músculo não conseguisse relaxar após ter se contraído; na não-despolarização, ele nem chega a contrair). Em situações fisiológicas isso não ocorre, haja vista que a colinesterase age rapidamente e impede a contínua despolarização.Mas, em certas situações, podem advir efeitos indesejados, citados abaixo (respostas da questão 19)

Fatores como o uso de drogas anticolinesterásicas, certas variantes genéticas que alteram a funcionalidade da colinesterasa e baixa atividade da colinesterase plasmática (em recém-nascidos e hepatopatas, por exemplo), favorecem o prolongamento da despolarização – podendo causar apnéia prolongada.

Miastenia gravis, depois da apnéia prolongada, é outro efeito indesejável dos bloqueadores despolarizantes. A eficácia dos anticolinesterásicos na melhora da força muscular em indivíduos com miastenia gravis é um fato, descoberto antes mesmo de se desvendar a causa da doença (o que é parte da resposta da questão 20). De certa forma é um certo paradoxo tratar a miastenia com anticolinesterásicos, sendo que acabamos de ver que os anticolinesterásicos juntamente com bloqueadores despolarizantes podem levar à apnéia prolongada – acho que é só uma questão de dosagem para evitar os malefícios sem abrir mão dos benefícios.

Depois de miastenia gravis e apnéia prolongada, outro efeito adverso é a hipertermia maligna. É o resultado de uma condição genética rara herdada, que causa fortes espamos musculares e súbita hipertermia quando são administradas drogas como o suxametônio (bloqueador despolarizante) e halotano, além de várias outras drogas. O tratamento consiste na administração do inibidor da liberação de cálcio dos retículos sarcoplasmáticos, o dantroleno (outra parte da resposta da questão 20).

A colinesterase e sua relação com os anticolinesterásicos, como já citado nas devidas seções, inclusive no tratamento de certos efeitos adversos do uso de alguns bloqueadores neuromusculares, é importantíssima para a regulação dos níveis de ACh. Prova disso é que, quando por envenenamento por anticolinesterásicos (inseticidas ou gases que atacam os nervos), os efeitos autônomos do excesso de ACh nas fendas sinápticas envolvem bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intraocular. Nos músculos, ocorre fasciculação e maior força nos espasmos (por causa da falta de controle da contração). Um importante fármaco quando há esse tipo de envenenamento (ou inclusive no caso da apnéia prolongada) é a pralidoxima, que reativa a colinesterase plasmática no indivíduo envenenado (parte que faltava da resposta da questão 20).

Pronto, de matéria é isso. Agora um adendo sobre o programa MouseParty (questão 7) e sobre o filme, que fala de todos as substâncias citadas na questão 15 – a parte do House é mais em relação à drogas anticolinesterásicas e a outras drogas já citadas no resumo.

  • Mouse Party: falarei dos ratinhos brevemente de acordo com a ação das drogas que cada um consumiu…
  1. Cocaína: age bloqueando os receptores pré-sinápticos de dopamina, em especial na área de controle dos movimentos voluntários (iniciativa) e na área septal (recompensa, vício).
  2. LSD: age como agonista serotoninérgico, em especial no locus cerúleos, que faz sinapses com regiões diversas do córtex, criando sensações variadas e alucinógenas.
  3. Álcool: auxilia a inibição GABAérgica e é antagonista glutamatérgico (impede a excitação pelo glutamato), age especialmente na área pré-frontal do córtex, impedindo a formação de memórias e inibindo o o comportamento sociável (o bêbado perde a noção do que deve ou não deve fazer, mas vocês já devem saber bem disso).
  4. Maconha: mimetiza a ação e é mais durável que o canabinóide natural do SNC ( a anandamida, liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentidão e remoção de memória recente.
  5. Heroína: ação mimética do opióide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da dopamina), age nas áreas responsáveis pelo processamento da dor, pela resposta ao stress e pelas respostas com caráter emocional. É da mesma família da morfina.
  6. Metanfetamina: mímico da dopamina, expulsa a dopamina das vesículas (por captura 1). Age na área pré-septal, como estimulante.
  7. Ecstasy: o ratinho mais comédia do programa; mímico pré-sináptico da serotonina, é capturado pelos transportadores de serotonina e leva à extrusão da serotonina das vesículas (similar à metanfetamina). Age na área pré-septal e em diversas áreas responsáveis pelo humor, pelo sono, pela percepção e pelo apetite (o cara fica doidão, aew!).

Sobre as substâncias no filme Linha Mortal (mucho doido e mucho sem noção):

  1. Adrenalina: já vimos as respostas adrenérgicas no resumo, mas recapitulando – hormônio simpaticomimético de ação sobre os receptores alfa-adrenérgicos (gerando vasoconstrição) e beta-adrenérgicos (gerando aumento da força e da frequência cardíacas. É arritmogênico.
  2. Bretílio: agente anti-arrítmico, é anti-adrenérgico, além de bloquear canais de potássio. Pode gerar hipertensão seguida de hipotensão e extrassístoles. Usado em taquicardia e fibrilação ventricular, mas recomendado apenas em UTI’s, pelo grande potencial hipotensivo.
  3. Atropina: como vimos, é antagonista colinérgico muscarínico. Usado como hipertensivo, em casos de bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinações e delírio por ação no SNC, se administrado em altas doses. A estimulação cardíaca pode ser seguida por depressão reflexa: colapso circulatório e insuficiência respiratória.
  4. Lidocaína: antiarrítmico e anestésico por ser bloqueador dos canais rápidos de sódio de miócitos e nervos periféricos.
  5. Potássio: indução de hipercalemia, que leva a acentuada despolarização – pode gerar parada cardíaca, fraqueza muscular, etc.
  6. Cálcio: indução de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarização – pode gerar parada cardíaca em sístole, tetania muscular, etc.

O potássio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o cálcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia, o que foi feito no filme – por possuírem características contrárias.

Abraços e boa prova. Desculpem não ter feito antes, os próximos eu acelero.

Félix

4 responses to “Fundamentos em Farmacologia – Módulo I”

  1. Levi says :

    valeu Félix, muito bom seu resumo. Espero que com essa revisão, a gente consiga ir bem na prova! valeu mesmo

  2. ILLIAN says :

    Sugestões:
    Remédio não tem o mesmo significado de medicamento. Sugiro retirar a palavra “necessariamente”.
    Sugiro colocar “todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento”. Os medicamentos devem atender às exigências de registro da ANVISA para garantir segurança aos consumidores.
    E cuidado ao afirmar que medicamento é droga. Droga é substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária. Medicamento é produto farmacêutico com finalidades profiláticas, curativas, paliativas ou de diagnóstico. São preparações que devem atender a requisitos de segurança, eficácia e qualidade.

  3. ILLIAN says :

    Receptor adrenérgico alfa 1: aumento da secreção salivar?
    obs: uma das respostas à ativação do sistema nervoso simpático é a escassez de saliva. A salivação ocorre via parassimpático.

  4. ILLIAN says :

    Agonistas adrenérgicos:
    Observações:
    Não é “felilefrina”, é fenilefrina (agonista alfa-1)
    Quanto à oximetazolina, há literatura que diz ter maior efeito agonista de receptores alfa-2 em alguns sítios. O mesmo vale para a nafazolina e derivados, utilizados como descongestionantes nasais.

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