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Fundamentos em Farmacologia – Módulo II – INCOMPLETO

Trocando o dia pela noite pela 3ª vez seguida, aqui vamos com o resumo pra prova de Farmaco, que inclui os seguintes ítens de série:

  1. Anestésicos – locais e gerais (correspondentes aos capítulos 44 e 36 do nosso querido e amado Rang & Dale, respectivamente; não, o respectivamente não quer dizer que Rang seja querido e o Dale amado ¬¬);
  2. Analgésicos (capítulo 41) – mas não tenho certeza, especialmente não tendo NADA nos slides sobre os analgésicos, apenas na parte dos AINES, que têm ação analgésica. O mesmo acontece pros Antitérmicos… Falar especificamente sobre eles vai ficar pra um próximo resumo, se for o caso;
  3. Antitérmicos e Antinflamatórios (capítulo 14), que, como falei, é basicamente a parte dos AINES mesmo, sem falar de antitérmicos específicos;
  4. Corticosteróides (capítulo 28, parte final – página 427);
  5. Antimicrobianos (capítulo 46);
  6. Caso clínico especial (análise dos diversos desastres físicos/clínicos na vida do agora Beato João Paulo II).

Comecemos então do começo: anestésicos. A palavra anestésico quer dizer, na sua raiz linguística, falta (ana) de sensações (estesia) e é justamente isso que um anestésico busca: interferir na percepção sensitiva, bloqueando, principalmente, a percepção e a transmissão dolorosa (nocicepção). Isso é amplamente utilizado em procedimentos cirúrgicos – o advento dos anestésicos gerais abriu os caminhos da medicina cirúrgica. Os anestésicos se dividem em locais e gerais (de ação principalmente central, causando efeitos generalizados). Vejamos cada um desses tipos, seuas aspectos químicos, seus mecanismos de ação, a farmacocinética envolvida, seus subtipos e a parte clínica – tanto os usos quanto os distúrbios associados aos anestésicos.

  • ANESTÉSICOS LOCAIS

Os primeiros anestésicos locais foram descobertos pelo uso milenar da folha da coca como “entorpecente” dos indígenas sul-americanos (a Fátima bem que podia trazer umas folhinhas pra gente, né?!); a partir de estudos e do seu isolamento, a cocaína e seu substituto sintético, a procaína, começaram a ser usados como anestésicos especialmente na odontologia e em forma de colírio. Com o tempo e aprofundamento da química molecular, foram sendo descobertos/isolados/fabricados outros anestésicos como mesmo arcabouço da cocaína – responsável pelas suas características fisiológicas. Vejamos esse “arcabouço” dos anestésicos locais:

Estrutura: Anestésicos Locais

Como podemos ver na figura (que mostra o substituto sintético da cocaína, a procaína, e a lidocaína), os anestésicos gerais são, de forma geral, constituídos de uma porção hidrofílica, uma cadeia intermediária e uma porção lipofílica. Essas partes são, respectivamente: uma amina (básica), uma ligação éster ou amida e uma cadeia aromática apolar. [A exceção a esse arcabouço é a benzocaína, que não tem a amina nem nenhum grupo básico.]

A cadeia apolar é importante na penetração das membranas. A fraca basicidade conferida pela amina à molécula é importante  para que ocorra a ionização (não completamente) em pH fisiológico, o que permite que se penetrem as bainhas nervosas e as membranas axonais. A ligação éster ou amida é importante para a sua hidrólise: os compostos com ligação éster, como a procaína, são mais rapidamente hidrolisados no plasma ou por proteínas hepáticas; a ligação amida confere mais estabilidade ao anestésico, como na lidocaína, que é mais lentamente hidrolisado no fígado. Essa rápida hidrolisação, mesmo nos compostos com ligação amida, dá aos anestésicos locais uma meia-vida curta e ajuda na contenção da passagem deles para a circulação sistêmica.

Tendo visto como é a composição dos anestésicos locais, vejamos o seu mecanismo de ação. Se os anestésicos evitam a percepção, a sensibilidade, eles têm que estar em algum momento envolvidos com os receptores ou transmissores sensitivos. Na grande maioria dos casos, é a segunda opção que acontece: os anestésicos locais estão envolvidos no bloqueio da transmissão nervosa dos estímulos sensitivos. Isso se dá com o bloqueio das fibras nervosas; esse bloqueio não é específico, mas é direcionado pelas características das diferentes fibras nervosas periféricas:

Fibras Nervosas Periféricas

Fibras Nervosas Periféricas

Como os anestésicos bloqueiam pontos específicos na membrana das fibras nervosas (como já veremos), as fibras tipo A(sigma) são as mais rapidamente/facilmente bloqueadas, visto que apenas os nódulos de Ranvier precisam ser bloqueados. Depois delas, vêm as fibras do tipo C (amielinizadas) e finalmente as fibras A(alfa), que são bem mais calibrosas. “Tá, Félix, mas até agora não adiantou nada saber disso sem saber o que realmente os anestésicos fazem!” Ahá, aí é que tá! Os anestésicos, em geral, atuam na transmissão nervosa, certo? Para isso, eles impedem a onda de despolarização que se dá no impulso nervoso. No caso dos anestésicos locais, isso é feito com o bloqueio não-específico de canais de sódio rápidos (voltagem dependentes). Os anestésicos se ligam na parte mais intracelular dos canais, tendo mais afinidade com a forma inativada destes, e bloqueiam a passagem de sódio controlada por voltagem nos impulsos nervosos, barrando sua passagem. Os impulsos de dor – e outras modalidades sensitivas – são bloqueados nas fibras A(sigma) e C; as fibras A(alfa), por serem bem mais calibrosas, “resistem” mais ao bloqueio – o que geralmente é desejável.

Sabendo qual o mecanismo de ação, vejamos como os aspectos farmacocinéticos potencializam ou reduzem os efeitos causados pelos anestésicos locais…

As grande variabilidade na taxa de absorção entre os anestésicos locais afeta muito na duração/recuperação e mesmo na potência dos efeitos destes. Fatores que afetam a absorção são o local de aplicação, a dose, a presença de vasoconstritores (haja visto que vasodilatadores aumentam o fluxo e podem permitir a passagem para a circulação sistêmica) e as características de cada droga – como a lipossolubilidade e a própria vasodilatação gerada por elas. A vasodilatação é geralmente compensada com a administração conjunta de adrenalina.

Outro fator é a distribuição, que depende de ligação com proteínas plasmáticas (o que reduz em casos de desnutrição, falência hepática, etc).

Um dos principais fatores na duração e na potência dos anestésicos locais é a metabolização, que já comentamos ser dependente do tipo de ligação intermediária da droga: aquelas com ligação éster são mais facilmente hidrolisadas no plasma do que aquelas com ligação amida, que resistem à hidrólise plasmática e só são desativadas no fígado. Depois disso, os metabólitos (ou mesmo a forma inalterada) são eliminados majoritariamente pelo rim.

Falando agora clinicamente dos anestésicos locais, eles podem ser utilizados em diversos procedimentos, de acordo com a tabela:

Já os principais distúrbios ou riscos associados aos anestésicos são relacionados a efeitos no SNC ou no Sistema Cardiovascular:

  1. SNC: agitação, confusão, tremores/convulsões, depressão respiratória. Esses efeitos indesejáveis se dão por misturas de efeitos excitatórios e depressivos, que se alteram com a dose ou com o tempo maior de exposição. Inicialmente, os efeitos são predominante depressivos, progredindo para os efeitos principais (já citados) que são ligados à excitação neuronal. Com a contínua exposição ou com grande aumento da dose, a estimulação é seguida de uma forte e súbita depressão, que geralmente atinge o centro respiratório – causando depressão respiratória e morte em pouco tempo.
  2. Sistema Cardiovascular: depressão do miocárdio e vasodilatação, resultando em queda da Pressão Arterial Média. Isso se dá pelo bloqueio inespecífico dos canais de sódio, atingindo o miocárdio e reduzindo, consequentemente, a concentração de cálcio intracelular e reduzindo a força e a frequência de contração; a vasodilatação se dá por ação direta no músculo endotelial e indireta de inibição simpática.

A principal característica dos anestésicos é a capacidade de bloqueio de canais de sódio. Isso vem sendo trabalhado com a intenção de se especificar mais esse bloqueio, mas por enquanto sem muito sucesso. Porém, muito importante para os estudos sobre os canais de sódio é a existência de outras substâncias bloqueadoras de canais de sódio que não podem ser usadas como anestésicos por sua ação praticamente irreversível e muito potente. Entre essas substâncias encontramos a tetrototoxina (que a professora já chegou a contrabandear, sem saber, quando foi para o Caribe pescar Baiacus – peixe venenoso produtor da toxina) e a saxitoxina (produzida por certos microorganismos marinhos, que causam a maré vermelha e podem contaminar moluscos que são aproveitados para a alimentação humana). A diferença dessas substâncias em relação aos anestésicos é que o bloqueio dos canais se dá pela sua parte mais extra-celular, não estando relacionado ao estado ativo/inativo/repouso dos canais. Esse bloqueio é muito utilizado nos estudos laboratoriais dos canais de sódio e por japoneses incompetentes que preparam baiacu sem saber retirar a toxina e acabam matando vários coleguinhas – relatos disso encontrados especialmente em viagens marítimas.

Uma observação importante a ser feita é no que se refere à cocaína: muitos dos efeitos da cocaína são paradoxais aos efeitos gerais dos anestésicos locais, por sua ação no SNC – mas isso veremos com calma no próximo módulo, ou por sua ação no sistema nervoso simpático – mas isso já vimos no semestre passado. Então, por questões didáticas, não consideraremos a cocaína como um analgésico típico.

Nos casos clínicos apresentados nos slides da professora, o importante é saber sobre a bupivacaína na anestesia regional para procedimento neurocirúrgico em neonatos e sobre a alergia da adolescente à lidocaína administrada em cirurgia de retirada a laser de cálculo ureteral.

Reservatório de Ommaya

  1. O neonato, com 18 dias de vida, 700 gramas e extremamente debilitado (com sepse, que é uma resposta inflamatória sistêmica que é caracterizada pelos extremos da temperatura corporal, da produção de leucócitos e dos batimentos cardíacos). Apresenta hidrocefalia obstrutiva decorrente de hemorragia intraventricular. É realizado um procedimento cirúrgico com o objetivo de drenagem de líquor, com colocação de reservatório de Ommaya (imagem). Para tanto, foi feita a analgesia com fentanil (veremos quando falarmos de analgésicos), foi administrado pancurônio (relaxante muscular, módulo passado) e, como anestésico local, foi administrada a bupivucaína (geralmente utilizada para bloqueio epidural em trabalho de parto ou anestesia espinal). A cirurgia foi um sucesso, sem variações anormais da pressão ou outros efeitos adversos que poderiam ser gerados pelo escape do anestésico para a circulação sistêmica.
  2. A adolescente de 16 anos e 50kg apresenta cálculo ureteral e é submetida a ureterolitotripsia a laser (retirada dos cálculos a laser). Sedação com propofol (que veremos em anestésicos gerais) e bloqueio subaracnóideo com lidocaína (5%). Complicações surgiram minutos após, como placas eritematosas e pruriginosas no pescoço e tronco, além de angioedema e edema discreto nas pálpebras e lábios. Todas as complicações foram revertidas com o tratamento a base de prometazina – o diagnóstico é de alergia à lidocaína, confirmado pelo teste intradérmico (o teste de punctura deu negativo; não é muito sensível).

Agora que vimos os anestésicos de ação local, vejamos os de ação generalizada: os anestésicos gerais.

  • ANESTÉSICOS GERAIS

Como o nome fala, eles são aqueles que não são gerais – e a gente só foi aprender isso na faculdade, veja só. Enfim, os anestésicos gerais são usados quando se quer suprimir toda a sensibilidade (e muitas vezes também os reflexos motores e a consciência), o que geralmente ocorre em cirurgias (que sejam invasivas ou cubram uma região maior ou mais sensível), embora algumas drogas terem má fama por produzirem esses efeitos e terem sido usadas por estupradores (cultura inútil – ou ao menos espero sinceramente que seja inútil pra você que está lendo!).

Como já vimos, foi o advento dos anestésicos gerais que permitiu o avanço da medicina cirúrgica. E isso começou com a produção do óxido nitroso (N2O, não confundir com o nítrico, NO, que é vasodilatador) em 1800 por Sobral Humphrey Davy e a descoberta de seus efeitos, especialmente os relacionados à euforia, a perda da consciência e, mais importante para nós, a analgesia. Por seu efeito eufórico ele também é chamado de “gás hilariante” ou “gás do riso”. Começou a ser usado em procedimentos clínicos e cirúrgicos em 1846, em Harvard, por sugestão do estudante William Morton. No ano seguinte, o neurologista-poeta-filósofo Oliver Wendell Holmes cunhou o termo “anestesia” (página 524 do Range&Dale). Nos anos que se seguiram, diversos outros compostos foram sendo utilizados na anestesia em trabalhos de parto, operações odontológicas e operações cirúrgicas; e cada vez mais foram sendo estudados e desenvolvidos os anestésicos gerais.

Essas drogas, especialmente os anestésicos inalatórios, pertencem a classes químicas bem distintas e variadas, não havendo um arcabouço químico específico como o que vimos nos anestésicos locais. No caso dos gerais, o mecanismo de ação não é muito bem delineado, especialmente quando tentamos generalizar e explicá-los como um todo. Existem teorias, como a teoria lipídica, que tentam explicar como essas drogas afetam a atividade das células, em especial nas membranas. Essa teoria lipídica é ousada e fala que “a narcose [efeito da droga] começa quando qualquer substância indiferente quimicamente tenha alcançado uma certa concentração molar nos lipídeos da célula”. Isso explica porque diversas substâncias, mesmos as que não têm ação celular, conseguem causar um efeito de analgesia. Mas essa teoria tem suas falhas, como toda generalidade.

Calma, se eu falo que toda generalidade tem erro e essa é uma generalidade, logo ela tem erro, o que leva a crer que existam generalidades que não têm erros, mas isso invalida a própria regra… que confuso!.

Enfim, voltando da viagem, o importante é saber os principais efeitos dos anestésicos, independente de qual seja a base química e/ou molecular para a sua ação. E os principais efeitos, assim como o dos anestésicos locais, é percebido nos canais iônicos. Mas, diferentemente dos locais, os anestésicos gerais têm efeitos diferenciados, não se limitando ao bloqueio de canais, nem se limitando aos canais de sódio. Essa atuação nesses canais muitas vezes interfere na função de receptores de neurotransmissores – como é o caso do tiopental (que veremos mais a frente) na ação do GABA. Essa ação nos canais iônicos leva a alterações principalmente no sistema nervoso e, posteriormente, nos sistemas cardiovascular e respiratório:

  1. SNC: ocorre principalmente a inibição da transmissão sináptica, por redução na liberação de transmissores, por inibição da ação dos transmissores ou por redução da responsividade pós-sináptica a esses transmissores. Leva a diversas respostas, entre elas a inconsciência, o relaxamento muscular (geralmente não é suficiente, sendo administrado um relaxante muscular simultaneamente), a analgesia e, muitas vezes, a amnésia de curto prazo (por ação no hipocampo). Com o aumento da dose, todas as áreas cerebrais vão sendo afetadas, não havendo um alvo-típico dos anestésicos; um aumento maior ainda gera colapso nervoso, com depressão respiratória e circulatória, sendo necessário um controle bem restrito pelo anestesista.
  2. Sistemas Cardiovascular e Respiratório: diminuição da contratilidade cardíaca, sem ação bem definida na pressão e no débito cardíacos, visto que o N2O, por exemplo, aumenta a descarga simpática e mantém a pressão por vasoconstrição; o halotano, pelo contrário, leva a queda da pressão por aliar a diminuição da contratilidade com uma vasodilatação (diminuição do simpático com aumento da sensibilidade à adrenalina, o que pode causar extrassístoles, no caso do halotano). No sistema respiratório, há depressão da respiração e aumento da pressão parcial de CO2 (exceção da cetamina e do óxido nitroso, que não afetam muito esse sistema). A ação de alguns anestésicos é tão rápida que pode causar fortes laringoespasmos e broncoespasmos.

Os anestésicos gerais são divididos em duas classes: os inalatórios e os intravenosos. Vejamos os dois…

- ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS

São representantes principais o Óxido Nitroso, o Halotano, os “fluranos” (Enflurano, Isoflurano, Desflurano, Sevoflurano) e o Éter. São raramente usados sozinhos, especialmente considerando os estágios da anestesia geral (slide da professora):

Podemos simplificar mais ainda os efeitos da anestesia geral (tirando a paralisia bulbar, que leva à morte rapidamente):

  1. Perda da consciência
  2. Analgesia
  3. Relaxamento Muscular

Geralmente esses efeitos são gerados por combinações de fármacos, sendo a inconsciência geralmente gerada pela introdução rápida de um intravenoso como o propofol (veremos adiante) e mantida por algum inalatório; o relaxamento muscular é iniciado pelos anestésicos, mas usualmente se dá um relaxante como o apracúrio. Esse “coquetel” garante maior eficácia e especificidade dos efeitos de cada droga, sendo necessária uma concentração menor de cada droga e levando a uma recuperação mais rápida, com menos efeitos retardados.

Os efeitos dos inalatórios “vareiam” de acordo com as características farmacocinéticas de cada substância, sendo as duas principais características a partição sangue:gás e a partição óleo:gás:

  1. O coeficiente de partição sangue:gás indica nada mais que a relação das concentrações, em equilíbrio, do composto no sangue e no gás, sendo que quanto menor é esse coeficiente, mais rápida é a indução do efeito e a recuperação deste – isso porqu quanto menor o coeficiente, mais rapidamente o composto passa do ar inalado para o sangue circulante.
  2. O coeficiente de partição óleo:gás, com óleo significando gordura, é uma medida de quão lipossolúvel é o composto. Quanto maior o coeficiente, maior a potência do composto, sendo também maior a sua distribuição e armazenamento no corpo – o que leva a uma demora na recuperação, por armazenamento no tecido adiposo, que é mais lentamente metabolizado.

A relação desses dois coeficientes confere o rapidez ou a lentidão com que as drogas expressam inicialmente seus efeitos e quanto tempo demora esse efeito. O óxido nitroso, por exemplo, tem os dois coeficientes baixos (0,5 e 1,4 respectivamente), o que leva a uma rápida ação e recuperação, mas a uma baixa potência – é necessária, então, uma maior concentração e maior inalação para que haja efeitos (diz-se que é necessária uma maior concentração alveolar, de praticamente 100% no caso). Já o éter apresenta ambos os coeficientes elevados (12 e 64), o que leva a uma demora na indução/recuperação, um prolongamento do efeito e uma necessidade de dose bem menor (concentração alveolar de cerca de 2%).

Muitos dos inalatórios, como o éter, o clorofórmio e o metoxiflurano deixaram de ser usados por seus efeitos colaterais, por serem inflamáveis ou mesmo por não serem tão efetivos como os mais recentes. Os efeitos colaterais, mesmo nos usados hoje em dia, se dão pela inflamabilidade ou pela metabolização dos anestésicos – que gera produtos tóxicos. Exemplos são o halotano, que é oxidado no fígado a ác. trifluoroacético, que é hepatotóxico; e o metoxiflurano, que tem cerca de 50% quebrados em fluoreto e oxalato, que são nefrotóxicos.O desenvolvimento do enflurano e do sevoflurano praticamente acabou com esse problema.

Além disso, exposição prolongada também pode gerar efeitos adversos, como a exposição constante por mais de 6 horas a óxido nitroso, que inativa a enzima metionina sintase, essencial na síntese de DNA e de proteína – levando a depressão da medula óssea, com consequente anemia e leucopenia. Estudos com profissionais de alas cirúrgicas envolvidos com a utilização de óxido nitroso constataram efeitos adversos pelo exposição frequente a doses mínimas por longos períodos, como abortos espontâneos e anormalidades fetais.

- ANESTÉSICOS GERAIS INTRAVENOSOS

Mais comumente usados na indução da anestesia e seguidos de inalatórios, como mencionado previamente, os anestésicos intravenosos não são tão variados quanto os inalatórios. Sua principal característica é a rápida sedação: de 20 a 30 segundos. Os principais são o tiopental (que vimos no maravilhoso vilme Linha Mortal), o etomidato, o propofol e a cetamina (ou quetamina). Alguns benzodiazepínicos (leia-se: remédios de sono), como o diazepam e o midazolam (que não resolve minha maldita insônia), também são usados como indutores de anestesia, mas não atuam tão rapidamente.

A ação rápida dos intravenosos se dá pela rápida transposição da barreia hematoencefálica. Sua ação rápida, especialmente no caso do halotano, é motivo de cautela: sua dosagem tem que ser muito bem calculada, pois há uma tênue linha entre os efeitos  anestésicos e o colapso por depressão cardiovascular gerados pelo halotano – um erro não vai ter muito tempo para ser corrigido, caso ocorra. As diferenças entre os diferentes intravenosos – além do fato de serem diferentes, é claro – estão no tempo do efeito e nos efeitos colaterais:

  1. o halotano é rápido tanto para agir quanto para deixar de agir, não sendo analgésico e podendo ter efeitos colaterais sérios como a depressão cardiovascular e vasoespasmo grave (se injetado acidentalmente na artéria);
  2. o etomidato tem as mesmas funções que o halotano, mas seu efeito é mais rápido para agir e tem ação mais demorada. Pode levar a supressão das suprerrenais e causar movimentos involuntários durante a injeção;
  3. o propofol é excelente paraprocedimentos rápidos e alta no mesmo dia, sua metabolização é bem dinâmica e não tem efeito acumulativo;
  4. a cetamina é a que tem ação diferente (provavelmente atuando em receptores de glutamato do tipo NMDA) entre esses anestésicos, tendo o início de ação lento (de 2 a 5 minutos) e não deixando o paciente inconsciente, embora cause a amnésia de curto prazo. Causa aumento da pressão intracraniana e pode causar alucinações especialmente em adultos – é usada mais em procedimentos pediátricos.

Agora que terminamos a parte teórica da anestesia como um todo, podemos analisar o uso combinado de agentes para uma anestesia balanceada, como explicado pela professora:

Anestesia Balanceada

A interação de diversas drogas tem como objetivo otimizar cada fase – redução da ansiedade, analgesia, perda da consciência, relaxamento muscular. É feita então a manutenção desses fatores e a recuperação do organismo aos poucos, com auxílio de drogas como reversores do bloqueio muscular, como analgésicos mais potentes ao final de uma operação mais invasiva ou extrativa, etc. Importante falarmos também da atropina, utilizada como estabilizador autonômico – haja vista que a anestesia geral leva a depressão desse sistema.

Agora continuemos a matéria com os nossos Antiinflamatórios (com i ou ii?) Não-Esteroidais, os AINES.

  • AINE’S

Os AINE’S, como a sigla sugere, são antiinflamatórios do tipo não-esteróide (o que implica na existência dos esteóides, que são os glicocorticóides, que veremos mais à frente). Daí podemos tirar duas informações elementares mas importantes: eles têm ação antinflamatória e, por não serem esteróides, não podem atravessar as membranas plasmáticas – eles agem em complexos transmembrânicos, que veremos a seguir. Os AINE’S são um dos grupos de fármacos mais usados no mundo, sendo chamados de “fármacos semelhantes à aspirina”, primeira e mais popular representante do grupo. Ela e seus colegas são apresentados em diversas fórmulas (compostos ativos) e formas (apresentação e utilização do medicamento), o que é importante para aumentar a gama de tratamentos a base dessas drogas.

A aspirina é o arcabouço básico dos AINE’s, introduzido na clínica na década de 1890. Sua popularidade era só uma questão de tempo – a aspirina (e os AINE’s em geral) apresentam 3 efeitos principais e combinados que atuam muito bem contra dor pungente e as respostas orgânicas relacionadas a processos inflamatórios. São eles:

  1. Efeito Antiinflamatório
  2. Efeito Analgésico
  3. Efeito Antipirético

Sobre o efeito antiinflamatório, a grande maioria dos AINE’s compartilha de um mecanismo de ação comum: a inibição da enzima COX de ácidos graxos responsável pela produção de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico. Essa enzima está presente em 3 isoformas, mas falaremos apenas das clinicamente importantes e comprovadas, a COX 1  e a COX 2:

  1. COX 1: com expressão pleiotrópica (por todo o lugar do corpo), está presente na maioria dos tecidos do corpo, inclusive das plaquetas sanguíneas.
  2. COX 2: em condições fisiológicas, geralmente não é afetada, mas nas reações inflamatórias a sua produção é induzida e ela controla parte das respostas de dor e inflamação, através da produção de prostaglandinas. Por esse motivo – por ser principalmente ativada nos processos inflamatórios e causar a maior parte da reação por prostaglandinas – eles são alvos de novos fármacos, alguns experimentais, seletivos para a COX 2 – o problema é o aparecimento de efeitos colaterais sérios cardiovasculares.

Sinto muito, mas estou necessitando de muito mas muito sono mesmo. 30 horas seguidas acordado numa semana de 2 noites viradas e nem é quarta-feira ainda! Fico feliz em explicar qualquer aspecto que quiserem me perguntar amanhã de manhã ou na hora do almoço. Mas agora tenho que “evitar a fadiga” e restaurar meus níveis de cortisol.

Desculpem-me o fiasco de resumo. Fica pras próximas matérias, se der…

Grande abraço,

Félix

Fundamentos em Farmacologia – Módulo I

O resumo segue a  ordem de apresentação das aulas da professora Vânia (e do questionário que ela passou) e tem base nos slides dela e no livro-texto utilizado por ela, o “Farmacologia” de Rang e Dale. Os capítulos principais utilizados como base são os capítulos 1 e 2 (introdução à farmacologia, um pequeno histórico, terminologia e formas de ação dos fármacos, de maneira geral) e do 9 ao 11 (SNA e transmissão colinérgica/adrenérgica). Ao final do resumo, um pequeno adendo sobre o MouseParty (clique para abrir), as drogas usadas no filme Linha Mortal.

  • Uma breve introdução

“O impulso da farmacologia veio da necessidade de melhorar os resultados das intervenções terapêuticas pelos médicos, que eram (…) hábeis na observação clínica e diagnóstico, mas em geral ineficazes quanto ao tratamento.”

“Em seus primórdios, antes do advento da química orgânica sintética, a farmacologia se relacionava exclusivamente com a compreensão dos efeitos de substâncias naturais, principalmente extratos botânicos – e algumas substâncias químicas (principalmente tóxicas) tais como o mercúrio e o arsênico. (…) O crescimento da química sintética e o ressurgimento da química dos produtos naturais causaram uma expressiva revitalização da terapêutica na primeira metade do século XX. Cada nova classe de fármacos que apareceu trouxe aos farmacologistas um novo desafio, e foi então que a farmacologia realmente estabeleceu sua identidade e seu status entre as ciências biomédicas.”

Cito essas partes do primeiro capítulo do Rang e Dale apenas como uma breve introdução histórica que facilite o entendimento da farmacologia como uma ciência que surgiu com o intuito de aumentar e aprimorar as possibilidades de tratamentos à disposição dos médicos. Além disso, o desenvolvimento da farmacologia só foi possível com o desenvolvimento paralelo da química, da bioquímica, da fisiologia, da patologia, etc. Com o advento de novas técnicas de pesquisa, clínica e laboratorial, e de toda a parte tecnológica à disposição da Ciência, as mais diversas áreas do conhecimento científico, entre elas a área biomédica, vão se expandindo e se confundindo, de certa forma, o que se pode entender pelo trecho (também do 1º capítulo):

“Assim como outras disciplinas biomédicas, as fronteiras da farmacologia não estão claramente definidas, e tampouco são constantes. Seus expoentes (…) estão sempre prontos para invadir os territórios e as técnicas de outras disciplinas. Se ela já teve um núcleo conceitual para chamar de seu próprio, este já definhou quase ao ponto de extinção, e a especialidade agora é definida mais pelo seu objetivo – entender o que os fármacos fazem aos organismos vivos, e mais particularmente como seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica – do que pela sua coerência científica.”

Sendo assim, como estudantes não não só de farmacologia, mas mais importantemente, de medicina, é parte importantíssima de nosso aprendizado entender de que modo funciona a interação fármacos-organismo e todos os seus viéses – por mais que a aula, a despeito dos esforços da professora, só pareça nos deixar mais confusos…

Uma das formas, hoje em dia, que a farmacologia evolui é justamente pela comprovação da eficácia dos fármacos e da compreensão mais experimental e verossímil da interação fármaco-organismo-efeitos. Essa comprovação é feita pelos estudos laboratoriais e, posteriormente, pelos estudos clínicos – os quais têm critérios bem estabelecidos e seguem certas fases, que podem ser compreendidas pelo link que o Sérgio mandou para o e-mail da turma (só clicar aqui).

  • Terminologia:

É importante, antes de nos aprofundarmos em qualquer parte do estudo de Farmacologia, nos inteirarmos de alguns conceitos básicos (que eu tenho grande impressão que a professora vive trocando em sala de aula…):

  1. Droga: toda e qualquer substância química (conhecida) que não seja integrante natural da dieta e que produza efeito biológico (ou também chamado de efeito farmacológico) quando da sua administração em um organismo vivo.
  2. Tóxico: aquela droga que causa efeito maléfico, seja este de natureza degenerativa, inativadora, bloqueadora, etc.
  3. Medicamento: droga ou preparação com drogas capaz de gerar efeito benéfico. Muitas vezes uma droga utilizada como medicamento pode ter ação tóxica, se não utilizado de acordo com as suas indicações e propriedades (dosagem, forma de administração,etc).
  4. Remédio: termo leigo geralmente utilizado como sinônimo de medicamento, mas não tem, necessariamente, o mesmo significado. Remédio é todo tratamento, terapêutico ou não, utilizado no combate aos sintomas do paciente; vai desde uma conversa ao medicamento em si. “Rir é o melhor remédio.”
  5. Fármaco: é a droga-medicamento de estrutura química bem definida.
  6. Fórmula X Forma: para não confundir, fórmula é tudo que vem descrito na bula de um medicamento, na parte de composição – o princípio ativo, os excipientes, os corantes, tudo que você vai ingerir – , enquanto que a forma é a apresentação de tudo aquilo que você vai ingerir – pode ser comprimido, gotas, supositório, adesivo, etc.
  • Farmacocinética

A farmacocinética, assim como o nome sugere, é o conjunto de ações e reações que ocorrem com um fármaco (ou droga), durante e depois de sua administração. Comecemos então pela administração, que pode ser por diversas vias. As principais, em ordem decrescente de picos de concentração circulante:

  1. Via intravenosa: a droga é injetada diretamente na circulação, atingindo seu pico de concentração imediatamente após a injeção e diminuindo progressivamente.
  2. Via intramuscular: após curto tempo, a droga atinge seu pico de concentração circulante e demorando mais tempo na sua diminuição (em relação à via intravenosa).
  3. Via subcutânea: a droga tem que ser absorvida por mais camadas e demora mais a atingir seu pico.
  4. Via oral: é a via mais demorada para atingir seu pico, haja vista que a droga precisa atingir o intestino para atingir seu pico de concentração circulante (com pouca participação das partes superiores do trato gastrointestinal). Também é a que mais demora para “desaparecer” da circulação.

Há também a via sublingual, que é ultra-rápida para pequenas quantidades de droga.

Quanto a estas vias de administração, temos que classificá-las quanto a dois fatores distintos: o processo de absorção e a taxa de biodisponibilidade da droga/fármaco. Podemos resumí-los na equação:

QTDADE ADMINISTRADA DE DROGA – ABSORÇÃO TECIDUAL = BIODISPONIBILIDADE

Interpretando: absorção é o processo farmacocinético pelo qual a droga/fármaco passa até atingir a circulação (por onde chega ao sítio de ação); biodisponibilidade é a quantidade da droga/fármaco que está realmente disponível, na circulação, para chegar ao sítio de ação. Logo, a via de administração que possibilita maior disponibilidade também é aquela que leva à menor absorção – e é a via intravenosa, com 100% de biodisponibilidade. Pelo contrário, a via que leva à maior absorção também é a que possibilita menor biodisponibilidade – e é a via oral, com cerca de 50% de biodisponibilidade. Daí tiramos uma conclusão muito importante: a quantidade de droga/fármaco que deve ser administrada oralmente deve ser o dobro da mesma droga administrada por via intravenosa para atingir os mesmos efeitos. Caso ocorra o contrário (colocar a quantidade de via oral por via intravenosa), teremos exemplo de drogas-medicamento virando drogas-tóxico.

Como falamos em absorção, falemos então dos processos farmacocinéticos em geral:

A absorção, como vimos, consiste na transferência do fármaco desde seu local de aplicação até a circulação, passando por processos que levam à diminuição da concentração do fármaco. Esses processos envolvem, principalmente, a translocação das moléculas dos fármacos através dos tecidos (por transporte passivo ou ativo através das membranas celulares, que dependem das propriedades químicas das moléculas do fármaco) e as condições do meio (pH, área absortiva, circulação local, etc.).

A distribuição do fármaco, após sua chegada à rede distribuidora central, que é a circulação sistêmica, é um processo de extrema importância na ação deste, visto que o fármaco é produzido e utilizado com o objetivo de afetar o funcionamento de setores específicos dentro do organismo. E a especificidade da ação vai depender em grande parte da capacidade do fármaco de ser distribuido corretamente no organismo. Os fatores que comandam o padrão de distribuição dos fármacos são: a permeabilidade destes através das barreiras teciduais, a ligação das moléculas dos fármacos dentro de seus sítios de ação, o pH e a polaridade (partição lipídio/água) do sítio de ação. Obedecendo a tais critérios, as drogas-medicamento são feitas com  diversas substâncias além do princípio-ativo responsáveis por fazer o medicamento atravessar locais como o o TGI, a circulação sistêmica e tecidos não-específicos até chegar no local de ação (certas cápsulas de revestimento, por exemplo, impedem a degradação de medicamentos no estômago, fazendo o princípio ativo resistir à acidez estomacal e chegar ao intestino íntegro para ser transmitido para a circulação).

A biotransformação e a eliminação consistem os processos farmacocinéticos finais pelos quais o fármaco perde sua integridade e é ou metabolizado em componentes menores utilizados pelo organismo, ou escoltado para fora do organismo ( na sua forma inicial ou nos seus metabólitos), respectivamente. São, então, processos responsáveis pela inativação do fármaco e da restauração da normalidade do organismo. Por isso são de demasiada importância: a alteração nesses processos geralmente leva a condições anormais e até patológicas. Um exemplo seria a falha no processo de biotransformação da acetilcolina ou algum agonista colinérgico na fenda sináptica – uma falha na acetilcolinesterase geraria uma exposição prolongada ou até contínua dos receptores pós-sinápticos ao neurotransmissor e isso poderia levar a condições vistas em intoxicações – como espasmos musculares. É por isso que os processos de biotransformação (ou degradação) e eliminação são alvos frequentes de medicamentos com uso clínico.

Agora que já vimos os processos que ocorrem da administração à distribuição dos fármacos até seus locais de ação e os processos que levam à retirada dos fármacos dos mesmos locais de ação, vejamos o que acontece entre eles:

  • A ação dos fármacos

Os fármacos podem agir, de maneira a alterarem processos metabólicos (sejam eles normais ou já alterados por qualquer condição ambiental ou patológica), em diversas fases desses processos. Como é de vital importância que os fármacos se liguem a substratos para terem seu efeito desencadeado, os possíveis alvos (que servem justamente como ligantes para as moléculas do fármaco) são, mais comumente: enzimas, moléculas transportadoras, canais iônicos e receptores de membrana. E o objetivo dessa ligação fármaco-alvo é produzir algum efeito que pode ser expresso em estimulação ou inibição de processos mediados por esses alvos. Um exemplo muito comum é a ação de fármacos que mimetizam a ação de transmissores adrenérgicos em receptores de membrana de endotélio, ligados a proteínas G, que podem resultar em duas respostas diferentes (dependendo do transmissor, do receptor e da proteína G, como veremos adiante): vasoconstrição e vasodilatamento vasodilatação. Outros transmissores, como a glicina e o glutamato, podem se ligar a canais de sódio/cálcio e interferir no transporte transmembrânico desses íons. Já alguns fármacos utilizados para tratar distúrbios na produção e na liberação de transmissores simpáticos, agem diretamente nas enzimas sintetizadoras dos neurotransmissores ou nas moléculas de transporte, sejam dos precursores ou dos neurotransmissores finais (veremos mais adiante, na parte de transmissão noradrenérgica).

Os fármacos, então, para agir, geralmente mimetizam algum transmissor, íon ou alguma molécula qualquer que já é natural no organismo. Dessa forma, eles conseguem agir nos receptores destes transmissores/íons/moléculas, acentuando, reduzindo ou inibindo seus efeitos originais. No MouseParty, por exemplo, veremos como as moléculas ativas nas drogas agem substituindo certos neurotransmissores ou inibidores do SNC, resultando em efeitos estimulantes, depressivos ou até alucinógenos. Sobre essa “substituição” dessas moléculas naturais, nos receptores, pelos fármacos, conseguimos separar as drogas/fármacos em dois tipos:

  1. Agonistas: aquelas que têm afinidade pelos receptores e substituem a molécula natural, apresentando eficácia (podendo ser até mais eficazes que a molécula natural, e geralmente apresentando mais afinidade). O agonismo pode ser total (capaz de produzir uma resposta tecidual máxima) ou parcial (não é capaz de produzir resposta máxima, só ‘sub-máxima’).
  2. Antagonistas: aquelas que têm afinidade com os receptores mas não apresentam eficácia, logo não apresentam efeito nenhum sobre o receptor – apenas bloqueia a ação do agonista.

Existem alguns tipos distintos de antagonismos, que não dizem respeito somente à ligação com o receptor, mas sim à relação entre o antagonista e o agonista ou substância ativa. Os antagonismos farmacológicos podem ser:

  1. Químico: aquele em que há a incomum interação química entre as substâncias (quelante e metal pesado, por exemplo), gerando um produto menos ativo ou até inativo em relação à situação inicial (pelo exemplo, há a redução da toxicidade do metal pesado quando ligado ao quelante).
  2. Farmacocinético: o antagonista acelera os processos farmacocinéticos (que já vimos serem a absorção, a biotransformação e a eliminação) de uma substância ativa ou de um agonista, causando uma redução da meia-vida, da concentração circulante e, consequentemente, dos efeitos dessa substância (ex:drogas que aceleram o metabolismo hepático, aumentando a velocidade de diversas substâncias).
  3. Por bloqueio de receptores: esse, sim, se encaixa na definição inicial de antagonista – se liga ao receptor impedindo a ligação do agonista ou da substância ativa. Também chamado de antagonismo competivivo, e pode ser reversível ou irreversível (se a ligação entre ele e o receptor for covalente, por exemplo).
  4. Não-competitivo: o antagonista não compete com o agonista no sítio de ligação do receptor, mas bloqueia algum passo posterior (na transdução de sinais, por exemplo), reduzindo ou até extinguindo os efeitos celulares do agonista.
  5. Fisiológico: o antagonista tem ações contrárias ao do agonista (o que muitas vezes ocorre entre os sistemas Simpático e Parassimpático, por exemplo). Um exemplo seria o antagonismo entre histamina, que estimula a secreção ácida gástrica, e o omeprazol, que inibe a bomba de prótons.

OBS importante! Os quadros resumos (azuis: pontos-chave ou amarelos: usos clínicos) do Rang e Dale são muito bons para a memorização de certos aspectos da matéria, inclusive esses diferentes tipos de antagonismo, nas páginas 17 e 19 (da 6ª edição).

Os fármacos, em geral, sejam eles ligados a receptores, a transportadores, a canais iônicos ou a enzimas, sofrem aqueles processos famacocinéticos que já comentamos (absorção, distribuição, eliminação e/ou biotransformação). Como vimos, alguns antagonistas podem acelerar esses processos, em especial os de eliminação e/ou biotransformação. Mas não só antagonistas fazem isso. Um processo natural que ocorre frequentemente quando há administração contínua ou repetida e que é responsável por acelerar a metabolização ou eliminação das moléculas dos fármacos e consequente redução de seu efeito ou ao menos da duração desse efeito é o fenômeno chamado de dessensibilização ou taquifilaxia (não confundir com a tolerância, que é um processo mais demorado e necessita de maior continuidade na administração do fármaco). A ocorrência da dessensibilização se dá por diversos mecanismos, entre eles:

  1. Alteração ou perda de receptores: com a contínua exposição ao fármaco, podem ocorrer reações de mudança de conformação dos receptores – que leva ao término da ligação com o fármaco ou da ativação do sistema receptor-efetor (como é o caso de muitos receptores ligados a proteínas G) -, ou até mesmo pode haver redução do número de receptores, muitas vezes por um processo chamado down-regulation (como vimos em Endócrino), que é a endocitose, mediada pela própria ligação fármaco-receptor,  dos receptores ligados ao fármaco.
  2. Depleção de mediadores: certos mediadores, moléculas intermediárias, são necessárias para a ação de determinados fármacos. Como não há produção na mesma taxa de utilização, os estoques desses mediadores são rapidamente esvaziados e o fármaco perde rapidamente o efeito.
  3. Aumento da degradação metabólica e adaptação fisiológica: ocorre aumento da biotransformação do fármaco ou o organismo consegue se adaptar às concentrações de fármaco presente com respostas intrínsecas (homeostáticas) – como as taquicardias reflexas quando da administração de fármacos bradicárdicos.
  4. Extrusão (expulsão) do fármaco das células: processo relevante no tratamento de câncer com quimioterapia.

Agora que já vimos como ocorre a ligação (e em alguns casos a dessensibilização) dos fármacos com seus sítios de ação, vejamos alguns complexos e sistemas que levam a ativação de sistemas efetores, segundos mensageiros, fosforilações e, geralmente, a efeitos celulares e biológicos. Esses complexos são os que vimos em Endócrino, os complexos de receptores ligados a proteínas G e toda a sua maquinaria celular. Vejamos rapidamente como funcionam…

Os receptores acoplados à proteína G funcionam, como vimos em Endócrino, a partir da ligação receptor-ligante (fármaco ou substância ativa, no caso), que gera a mudança conformacional da proteína, com ativação da atividade GTPásica da subunidade alfa, que se desprende do complexo e ativa um sistema efetor. O sistema efetor, geralmente uma enzima, por sua vez, gera a produção de segundos mensageiros, que levarão, por meio de vias celulares, a efeitos biológicos (seja de transcrição, de inibição, de abertura/fechamento de canais, etc).

Dois tipos principais de proteína G devem ser abordados aqui: a proteína Gs e a proteína Gi, estimuladora e inibitória, respectivamente. A proteína Gs é responsável pela ativação dos sistemas adenilato ciclase/AMPc e fosfolipase C/fosfato de inositol, enquanto a Gi inibe esses sistemas, bloqueando seus efeitos. Um exmplo prático e bem comum na nossa matéria é a diferença entre alguns receptores adrenérgicos: enquanto os receptores α1 endoteliais se ligam a proteínas Gs que ativam o sistema de fosfolipase C e produzem, a partir do IP3, vasoconstrição, os receptores α2 inibem a adenilato ciclase, diminuindo a concentração de AMPc e inibindo a própria liberação nas terminações nervosas noradrenérgicas, como veremos na parte de modulação sináptica.

Agora que vimos a teoria geral de fármacos, farmacocinética, antagonismos farmacológicos, receptores, sistemas efetores e segundos mensageiros, veremos como isso se dá no organismo, estudando inicialmente o Sistema Nervoso Autônomo (que já estamos cansados de revisar desde o Ensino Médio, cada vez com um enfoque diferente).

  • Sistema Nervoso Autônomo

O Sistema Nervoso Autônomo (daqui pra frente = SNA), com todas as suas características funcionais de regulação e balanceamento de funções homeostáticas (manutenção da pressão arterial média, do ciclo respiratório, de resposta do organismo em situações de stress, entre outras), pode ser dividido em três partes funcionalmente e anatomicamente distintas que trabalham conjuntamente. São elas:

  1. Sistema Nervoso Simpático: responsável pelas respostas extremas de “fuga e luta”;
  2. Sistema Nervoso Parassimpático: responsável pelos extremos do respouso e da digestão;
  3. Sistema Nervoso Entérico: constituído de fibras de ambos os anteriores e plexos entéricos (no TGI) que funciona coordenadamente com os outros dois, mas pode funcionar independente de controle central, diferentemente do Simpático e do Parassimpático.

Nos ateremos aqui (e nesse início da Farmacologia) nos dois primeiros, alvos de ação de uma extensa gama de drogas/fármacos. Suas diferenças são tanto anatômicas quanto funcionais. Vejamos:

Anatomicamente:

O Sistema Nervoso Simpático tem origem no corno lateral da medula espinhal, que é encontrado nos seguimentos tóraco-lombares da medula. Dá origem a pares de gânglios paravertebrais (ligados à coluna vertebral em toda a sua extensão e não apenas na região tóraco-lombar) e gânglios (sem pares) pré-vertebrais, ligados a ramos da artéria aorta abdominal. Suas fibras são caracterizadas por serem, antes dos gânglios, curtas (pré-ganglionares) e, após os gânglios, (pós-ganglionares) longas, alcançando os órgãos alvo – a exceção importante é a inervação simpática da adrenal, que tem fibras pré-ganglionares extensas até o órgão, considerado ele mesmo o gânglio.

O Sistema Nervoso Parassimpático tem origem nos pólos cervical (além de nervos cranianos, como o vago) e sacral. Seus gânglios encontram-se em íntimo contato com os órgãos-alvo, sendo então as fibras pré-ganglionares longas e as pós-ganglionares curtíssimas.

Neurotransmissores:

Tanto o SNSimpático quanto o SNParassimpático utilizam, como neurotransmissor principal pré-ganglionar, a Acetilcolina (através de receptores nicotínicos, como veremos posteriormente), inclusive na exceção da adrenal (inervação simpática pré-ganglionar longa). As diferenças são encontradas nas terminações pós-ganglionares: enquanto o Simpático utiliza, principalmente (com exceção das gls. sudoríparas), o neurotransmissor Noradrenalina, enquanto o Parassimpático utiliza, exclusivamente, a Acetilcolina.

Anatomia e gânglios do SNA

Existem também diferentes receptores para os diferentes neurotransmissores, além de existirem subtipos diferentes para o mesmo transmissor. Mas isso veremos detalhadamente em cada tipo de transmissão (noradrenérgica ou colinérgica).

Funcionalmente:

“As ações simpáticas e parassimpáticas, em geral, se opõem umas às outras.” Mas, nem sempre isso ocorre. No homem, por exemplo, na genitália, os dois sistemas se complementam: o parassimpático promove a ereção e o simpático, ao invés de produzir o “brochamento”, leva à ejaculação. Algumas das principais ações dos dois sistemas são mostrados na imagem abaixo:

Ações do SNS e do SNP

Uma diferença importante na ação dos dois e que deve ser frisada: a ação do Simpático tende a ser difusa e demorar um pouco a se efetivar, por isso se dá o nome de descarga simpática; a ação do parassimpático, ao contrário, é mais localizada e imediata.

Agora que vimos os dois sistemas e suas principais características e comparações, e vimos também seus principais neurotransmissores, detalhemos um pouco mais sobre eles e sua interação mútua.

  • Os neurotransmissores nas terminações sinápticas

Nas terminações sinápticas simpáticas ou parassimpáticas (tendemos a falar agora sobre as pós-ganglionares, que têm mais diferenças entre os dois sistemas), os neurotransmissores são lançados e exercem seus efeitos se ligando a receptores pós-sinápticos ou regulando sua própria liberação ou de outros neurotransmissores, se ligando a receptores pré-sinápticos. Mas, antes disso tudo acontecer, esses neurotransmissores devem ser produzidos, armazenados e liberados. Vejamos cada um desses processos.

As figuras abaixo mostram a cadeia de síntese da noradrenalina e da acetilcolina, produzidas na adrenal (apenas noradrenalina/adrenalina) e em seus próprios neurônios simpáticos e parassimpáticos, respectivamente, sendo armazenadas em vesículas nos botões sinápticos.

Síntese de NA

Síntese ACh

A síntese da adrenalina (esq.) é limitada pela primeira reação, pela enzima Tirosina Hidroxilase, que é controlada pela quantidade de Noradrenalina na fenda sináptica (uma espécie de feedback negativo muito bem controlado). Já a síntese da acetilcolina (abaixo) é limitada pelo transporte da colina do meio extracelular para o botão sináptico.

A produção da adrenalina é contínua mas é especialmente estimulada por stress (responsável pela “descarga simpática”).

Depois da produção, as moléculas de NA e ACh são armazenadas em altas concentrações em vesículas sinápticas. Sua liberação depende de potenciais pré-sinápticos que abrem canais de cálcio mediados por voltagem. O aumento da concentração intracelular de Ca++ leva à exocitose das vesículas e liberação dos neurotransmissores na fenda sináptica. No caso da NA, além dela própria, suas vesículas armazenam co-transmissores, como o ATP e a β – dopamina.

A liberação, que ocorre normalmente por esse influxo de Cálcio, pode ocorrer por algumas substâncias que mimetizam os neurotransmissores e penetram nas vesículas em seus lugares, expulsando-os para o meio intracelular (e daí logo para a fenda sináptica). Esse mecanismo ocorre com muitas das drogas do Mouse Party, como veremos depois.

Após sua liberação, os neurotransmissores atingem a fenda sináptica e ali podem ligar-se a receptores pós-sinápticos e levarem aos efeitos celulares esperados, podem se ligar a receptores pré-sinápticos da própria terminação nervosa ou de outro neurônio, modulando a produção/liberação de neurotransmissores (deles próprios ou de outros tipos) e podem (e são!) ser degradados para que sua ação tenha um fim. Falemos sobre esses dois últimos processos: a modulação pré-sináptica e a degradação de neurotransmissores.

Modulação Pré-sináptica:

Existem receptores nas terminações nervosas pré-sinápticas que reconhecem certas substâncias, entre elas os próprios neurotransmissores liberados por aquelas terminações. Esses receptores, quando estão ligados a esses neurotransmissores, são capazes de gerar alterações intracelulares que regulam a síntese e/ou a liberação de neurotransmissores por aquela terminação – seja por alterações enzimáticas, por alterar concentrações iônicas e levar à endocitose ou à exocitose de vesículas com neurotransmissores. É assim que a liberação de NA nos músculos lisos é capaz de inibir maior liberação da própria NA, possibilitando um efeito mais curto e que pode sofrer repetições mais frequentes. Da mesma maneira, a ação da ACh nas glândulas exócrinas reduz a liberação de ACh pro modulação pré-sináptica.

Essa modulação que acabei de exemplificar é chamada interação homotrópica, onde o próprio neurotransmissor se liga à sua terminação pré-sináptica e interfere na sua liberação. Mas pode acontecer o que se denomina interação heterotrópica, que acontece quando um transmissor afeta a liberação de outro. Usando os mesmos exemplos: uma terminação parassimpática nos músculos lisos libera ACh que inibe a liberação de NA (juntamente com a própria NA); assim como uma terminação simpática em uma glândula exócrina libera NA que inibe a liberação de ACh (juntamente com a própria ACh).

Esses receptores seguem a mesma lógica daqueles pós-sinápticos: se forem ligados a proteínas G inibidoras ou estimuladoras, podem gerar modulações inibitórias ou estimuladoras. A terminação simpática liberadora de NA citada acima, por exemplo, tem receptores α2 adrenérgicos que se acoplam a proteínas Gi.

Degradação de neurotransmissores:

A degradação dos neurotransmissores é processo similar à biotransformação dos fármacos e tem a mesma função: liberar os receptores e encerrar a ação das moléculas ativas. No caso da NA (ou de outras catecolaminas, como a adrenalina, a dopamina ou a isoprenalina), as enzimas MAO (monoaminoxidase) e COMT (catecol-o-metil transferase) são as responsáveis. No caso da ACh, a enzima acetilcolinesterase (de ação extremamente rápida) é a responsável. Essas enzimas degradadoras são alvos de fármacos que têm o objetivo de prolongar a ação dos neurotransmissores endógenos.

Já falamos então de toda a parte teórica dos transmissores adrenérgicos e colinérgicos: como são produzidos, como são armazenados e liberados, como podem se ligar após a liberação e como são degradados e recaptados para o reinício do ciclo. Vejamos então detalhadamente como funcionam as etapas específicas de cada tipo de transmissor e como os fármacos existentes podem afetá-las.

  • Transmissão Noradrenérgica

A Noradrenalina (NA) é uma das catecolaminas endógenas, produzida na terminações nervosas pós-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático.[ A adrenalina, com estrutura muitíssimo similar e ações também similares no sistema simpático, é produzida na medula da adrenal.] Sua produção, armazenamento e liberação já foram vistos anteriormente, então vamos nos focar nas suas ações após sua liberação. Para tanto, precisamos dar um enfoque e entender claramente os diferentes tipos de receptores adrenérgicos e suas diferentes ações.

Foram identificados receptores adrenérgicos do tipo alfa e beta, que diferem de acordo com a sua potência (relativa à potência da ligação dos diferentes agonistas – ver pag. 168). O tipo alfa é subdividido em alfa-1 e alfa-2 e o tipo beta nos subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Todos eles são típicos receptores acoplados à proteína-G (alfa-1 estimulador da fosfolipase C, alfa-2 inibidor da adenilato ciclase e todos os beta estimuladores da adenilato ciclase).

Os efeitos mediados por cada um desses subtipos são:

  1. receptores α1-adrenérgicos: vasoconstrição, relaxamento do m. liso gastrintestinal, aumento da secreção salivar e da glicogenólise hepática.
  2. receptores α2-adrenérgicos: modulação sináptica inibitória* da liberação de neurotransmissores (interações homo e heterotrópicas), agregação plaquetária, contração do m. liso vascular, inibição da liberação de insulina pancreática.
  3. receptores β1-adrenérgicos: aumento da frequência e força de contração cardíacas (aumento da cronotropia e da inotropia, respectivamente – sendo frequentes causadores de fibrilações ventriculares)
  4. receptores β2-adrenérgicos: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular.
  5. receptores β3-adrenérgicos: lipólise.

Podemos ver que essas ações (com exceção de algumas mediadas pelos receptores β2 **) são coerentes com as funções simpáticas de liberação de energia rápida para as situações de “fuga ou luta”, além de desviar a energia usada na digestão para os músculos estriados.

*= A modulação sináptica inibitória que a NA faz sobre ela mesma é chamada também de retroalimentação auto-inibitória.

Outro aspecto que temos que analisar acerca da transmissão adrenérgica é a captura ou captação dos neurotransmissores de volta à terminação nervosa pré-sináptica, que atua juntamente com a degradação para encerrar a ação da molécula ativa e também manter um estoque do neurotransmissor. A captura ou captação pode ocorrer por dois mecanismos: o neuronal (captura 1) e o extraneuronal (captura 2). [As diferentes formas de captura (ou captação) estão resumidas nos quadros do Rang e Dale (pág.173) e nos slides da aula 4 da Vânia.]

  1. Captura 1: responsável pela captura de cerca de 75% da noradrenalina liberada pelos neurônios simpáticos, a captura 1 consiste em um transporte ativo responsável por encurtar a ação do neurotransmissor e reciclá-lo para dentro das vesículas sinápticas, mantendo um estoque razoável.
  2. Captura 2: responsável pelo restante da captura da noradrenalina, também por transporte ativo, evitando/limitando sua disseminação tecidual fora dos neurônios.

Ambas as capturas utilizam moléculas transportadoras. O NET (norepinephrine transporter) é responsável pela captura 1 enquanto o VMAT (vesicular monoamine transporter) é responsável pela 2. Suas diferenças estruturais são expressas em seus diferentes substratos, resumidos nas tabelas. A captura 1, por ser a principal forma de encurtamento da ação noradrenérgica, é alvo principal de drogas como a cocaína, anfetaminas e antidepressivos tricíclicos (inibem a ação da NET ou substituem a NA na NET, levando à liberação da NA em maior quantidade).

Agora, tendo visto toda a teoria específica sobre a transmissão noradrenérgica (ou simplesmente adrenérgica), vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

  1. Síntese de NA

Drogas podem afetar a síntese de NA especialmente agindo na primeira reação da síntese, mediada pela enzima tirosina hidroxilase, ou secundariamente em qualquer uma das outras reações, substituindo seus substratos por moléculas inativas ou defeituosas. Essas drogas podem ser a α-metiltirosina, a α-metildopa, entre outros (além dos que falaremos no ítem 3 logo abaixo, que são agonistas α2).

2.   Liberação de NA

Pode ser afetada por drogas que impeçam a exocitose das vesículas sinápticas, que induzam a liberação da NA sem necessidade do potencial despolarizante (pré-sináptico), que interajam com receptores pré-sinápticos (modulação pré-sináptica) potencializando ou reduzindo a liberação de NA (dopamina e agonistas de receptores α2, por exemplo) ou ainda que aumentem/diminuam as reservas disponíveis de NA (ex: inibidores da degradação pela MAO; reserpina – que age no armazenamento; guanetidina, que é bloqueadora de neurônios noradrenérgicos).

3.   Ligação com os Receptores Adrenérgicos

A maior parte das drogas adrenérgicas e anti-adrenérgicas se concentra nessa parte, podendo ser agonistas(adrenérgicas ou simpatomiméticas) ou antagonistas adrenérgicos (antiadrenérgicas ou simpatolíticas).

E dentro dessas categorias ainda temos os antagonistas e agonistas seletivos para determinado subtipo de receptor e não-seletivos. Tabelas de usos clínicos muito úteis estão nas páginas 179 e 182 do Rang e Dale.

Agonistas Adrenérgicos: (quadro da pág. 177)

- Noradrenalina e adrenalina: não seletivos.

- Felilefrina e oximetazolina são agonistas α1-seletivos, mimetizam a ação dos receptores α1 – contração da musculatura lisa, contração da musculatura radial da íris e estimulação do SNC.

- Clonidina e α-metilnoradrenalina são agonistas α2-seletivos, mimetizando a ação dos receptores α2 – diminuição da síntese e da liberação de neurotransmissores adrenérgicos.

- Dobutamina é um dos agonistas β1-seletivos, mimetizando a ação dos receptores β1aumento da frequência e da força de contração cardíacas. Obs: todas as drogas dessa classe são arritmogênicas.

- Salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas β2 -seletivos, mimetizando a ação dos receptores β2 – vasodilatação e forte broncodilatação. São, pelo último motivo, utilizados principalmente na asma.

- Não se conhecem agonistas β3-seletivos, mas seu uso poderia incluir o controle da obesidade, já que os receptores β3 estão envolvidos na ativação da lipólise.

Antagonistas Adrenérgicos não-seletivos:

Labetalol e carvedilol são exemplos de fármacos antagonistas tanto de receptores α quanto de receptores β-adrenérgicos. São utilizados para o tratamento de hipertensão durante a gravidez e hipertensão/insuficiência cardíaca, respectivamente.

Antagonistas (ou bloqueadores) α-Adrenérgicos: (quadro pág. 179)

- Fenoxibenzamina e fentolamina são fármacos antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos e já foram usados para produzir vasodilatação no tratamento de doenças vasculares periféricas, mas esse uso está obsoleto (a tendência é o uso de drogas seletivas para evitar efeitos colaterais indesejados).

- Prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas α1-seletivos, usados no tratamento da hipertensão por antagonizar os efeitos vasoconstritores dos receptores α1.

- A iombina é um antagonista α2-seletivo não utilizado clinicamente. Teoricamente, causa aumento da liberação de NA por inibir a modulação pré-sináptica (pode-se pensar que o motivo de não ser utilizado é que essa modulação pré-sináptica não é específica para a NA e pode influenciar na liberação de diversos neurotransmissores, causando algum desbalanço nervoso).

Antagonistas (ou bloqueadores) β-Adrenérgicos: (quadro pág. 182)

- Propanolol, alprenolol, oxprenolol e sotalol são fármacos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos e antagonizam o efeito dos receptores β, especialmente no aparelho cardiovascular (gerando redução da força e da frequência cardíacas, além de leve vasoconstrição) e na árvore brônquica (causando constrição). Alprenolol e oxprenolol podem ter atividade agonista parcial.

- Atenolol, practolol e nebivolol são antagonistas β1-seletivos, com ação mais específica sobre o coração.

- Butoxamina é um antagonista β2-seletivo, com ação mais específica sobre a árvore brônquica e pouco visível vasoconstrição.

Todos os antagonistas β-adrenérgicos têm riscos importantes como broncoconstrição e bradicardia com insuficiência cardíaca, mas todos têm muitos usos clínicos, como mostrado no quadro da página 182. Alguns deles são: na angina de peito, no infarto do miocárdio, nas arritmias/insuficiência cardíaca, no glaucoma e no tremor familiar benigno – entre outros. Um efeito colateral comum no uso de beta-bloqueadores é o cansaço (eu mesmo já tive que tomar o bendito propanolol por um tempo, e o cansaço era uma constante no tratamento).

Transmissão NA e ação de drogas

Falemos agora, terminando com a parte noradrenérgica/simpática, sobre o caso clínico apresentado pela professora e que diz respeito ao item 12 do questionário direcionador: “Odontologia: uso de propanolol e atenolol com/sem vasoconstritores”. Cito agora o caso clínico:

“A.C.R., de 60 anos, necessitou de exodontia de dois restos radiculares, com vistas à instalação de prótese total. Na anamnese, o paciente referiu ser hipertenso leve e ter eventuais distúrbios do ritmo cardíaco, condições tratadas com beta-bloqueador (atenolol, 50 mg/dia). O dentista resolveu, então, anestesiá-lo com lidocaína a 2% sem vasoconstritor. Necessitou-se de suplementação anestésica e houve maior sangramento local, dificultando o procedimento. Assim, para a segunda extração, o dentista solicitou ao médico do paciente um laudo de liberação para usar anestésico com vasoconstritor.”

Resumindo: o paciente é hipertenso leve e toma atenolol diariamente. O dentista pediu um laudo de liberação para o uso do vasoconstritor com medo de que a vasoconstrição pudesse desencadear uma hipertensão grave.

Lembremos que o atenolol é um beta-bloqueador seletivo de receptores β1; ou seja, seu remédio tem efeito sobre os receptores cardíacos e não leva a vasoconstrição. Sendo assim, o receio do dentista era infundado, pois os pacientes hipertensos leves tomando beta-bloqueadores só podem ser acometidos por hipertensão grave caso estejam tomando beta-bloqueadores não-seletivos, que já causam certa vasoconstrição.

(Conclusão: o dentista fez certo e passou o problema pra quem realmente poderia resolver algo assim: um médico!    Ok, ok, sem preconceitos inter-profissionais.)

Agora que analisamos a transmissão adrenérgica, passemos para a transmissão colinérgica…

  • Transmissão Colinérgica

Descoberta por seu efeito redutor da pressão quando retiraram a adrenalina de um extrato de adrenal, a acetilcolina (ACh) foi dividida, por Dale, em dois tipos de ação: as ações que são reproduzidas pela muscarina e as ações que são semelhantes às produzidas pela nicotina. Sendo assim, Dale postulou que haveriam dois tipos de receptores diferentes para a Ach, os receptores muscarínicos e os nicotínicos, o que foi provado ser verdade com o avanço das técnicas de estudo de receptores. O experimento de Dale pode ser visto no gráfico da pág. 145 do livro ou nos slides da profª Vânia, que é representado abaixo:

Experimento de Dale

Dale sabia que a atropina bloqueava as ações muscarínicas da ACh (A e B: queda brusca da pressão por vasodilatação e bradicardia por diminuição do cronotropismo), mesmo com dose mais alta (C). Mas uma dose muito alta de ACh após a administração de atropina levava a dois picos de pressão, que resultam dos efeitos nicotínicos da ACh, ou seja, nos gânglios autônomos simpáticos (os parassimpáticos também são estimulados, mas seu efeito final não é expresso pois a atropina bloqueia os seus receptores muscarínicos pós-ganglionares). O primeiro pico é de ação direta do sistema simpático, ou seja, a vasoconstrição e a taquicardia; o segundo é decorrente da liberação reflexa de adrenalina pela adrenal, em resposta à alta dose de ACh nos receptores nicotínicos.

A ACh, então, é o neurotransmissor geral dos gânglios autônomos e nos músculos esqueléticos, agindo em receptores nicotínicos. E é também o neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático, agindo em receptores muscarínicos. As exceções são:

  1. Os efeitos de vasodilatação generalizada causados por prevalência parassimpática não são mediados diretamente pela ACh, mas sim por uma via indireta: a ação da ACh no endotélio leva à liberação de NO (óxido nítrico), que é quem causa os efeitos vasodilatadores.
  2. Por mais que a ACh seja responsável pela secreção das glândulas sudoríparas, a inervação destas é simpática.

Vejamos então onde se encontram os receptores muscarínicos, quais seus tipos e quais seus efeitos, já que os nicotínicos nós já sabemos que se encontram nos gânglios autônomos e nas junções neuromusculares e são responsáveis pela transmissão sináptica  excitatória rápida nesses locais.

Receptores Colinérgicos Muscarínicos:

Podem ser dos tipos M1, M2, M3, M4 e M5, sendo que os três primeiros já foram descritos e já se sabe a sua importância

- M1 (neurais): responsáveis pelo relaxamento do músculo liso gastrintestinal (se contrapondo aos alfa-1 adrenérgicos), aumento da secreção ácida gástrica, entre outros.

- M2 (cardíacos): presentes no coração (duur!) e nas terminações pré-sinápticas dos neurônios autônomos (como os alfa-2 adrenérgicos). São responsáveis pela inibição colinérgica do coração, assim como pela modulação pré-sináptica inibitória (homo e heterotrópica) no SNC e no SNA.

- M3 (glandulares/do músculo liso): aumentam a lipólise (por meio da excitação glandular) e medeiam a vasodilatação, por estarem presentes no endotélio e comandarem a produção de óxido nítrico.

Assim como fizemos na transmissão adrenérgica, outro aspecto que temos que analisar acerca da transmissão colinérgica é como ocorre a desativação da ligação ACh-receptor. E isso, como já comentamos, é feito por colinesterases (especialmente a AcetilColinesterase – AChE), que age de maneira super rápida e quebra a ACh em colina e acetato em questão de milisegundos. Por isso, a etapa de quebra da ACh pela AChE é um importante sítio de ação de fármacos, chamados anticolinesterásicos, que veremos em breve.

Tendo visto a teoria específica sobre a transmissão colinérgica, vejamos as etapas em que agem as drogas (e quais são essas drogas e suas ações).

Ação do Botox (Toxina Botulínica)

  1. Liberação da ACh

As drogas que atuam nessa fase podem potencializar a sua liberação (como a 4-aminopiridina), podem impedir a captação do precursor colina (como o hemicolínio) ou podem inibir o mecanismo de liberação (exocitose) de ACh, como é mostrado na figura a seguir.

2. Destruição da ACh

Nessa fase entram os chamados anticolinesterásicos, que inibem as colinesterases. Entre eles, temos a fisostigmina, a neostigmina (ambas de ação média), o edrofônio (de ação curta) e o ecotiopato (de ação longa, usado em colírios no tratamento do glaucoma). Depois de falarmos de bloqueio neuromuscular, falamos de novo nos anticolinesterásicos.

3. Ligação com os receptores Colinérgicos

Grande parte dos fármacos entra nessa fase, da mesma maneira como foi na transmissão adrenérgica. Aqui se encaixam os agonistas e antagonistas colinérgicos,principalmente muscarínicos, e os estimuladores e bloqueadores ganglionares, principalmente nicotínicos; além dos bloqueadores neuromusculares, que veremos à parte.

Agonistas Muscarínicos (drogas colinérgicas ou parassimpatomiméticas):

Podem ser vistos efeitos cardiovasculares (como a diminuição da frequência e do débito cardíacos, por redução da força de contração atrial*, além da vasodilatação generalizada mediada por NO), efeitos sobre a musculatura lisa (contração**, exceto no músculo vascular), efeitos glandulares (aumento do volume de secreção) e efeitos oculares (acomodação visual, regulação da pressão intra-ocular***).

- Acetilcolina, carbacol, metacolina, betanecol, a própria muscarina, pilocarpina e oxotremorina são agonistas muscarínicos.

*=Os efeitos cardíacos são devidos à invervação parassimpática vagal, principalmente nos nodos SA e AV, reduzindo a frequência de disparo; além disso, a inervação atrial leva à redução da força de contração, que reduz o débito cardíaco. Quase não há alteração direta na força de contração ventricular.

**= Drogas como o betanecol são utilizadas para auxiliar no esvaziamento da bexiga e na motricidade gastrintestinal, por atuação nos receptores colinérgicos M1.

*** = Ações importantes dos receptores muscarínicos no olho; motivos pelos quais são usados agonistas muscarínicos e fármacos anticolinesterásicos no tratamento do glaucoma. A pilocarpina, por exemplo, ultrapassa a membrana conjuntival e é muito utillizada por ser um composto estável (dura cerca de um dia).

Antagonistas Muscarínicos (drogas anticolinérgicas ou parassimpatolíticas):

No geral, os antagonistas produzem efeitos glandulares (inibição das secreções), efeitos cardíacos (taquicardia moderada sem vasoconstrição), efeitos oculares (perda do efeito de acomodação visual, midríase, irresponsividade a luz), efeitos gastrintestinais (inibição da motilidade do TGI, não muito grave), efeitos sobre a musculatura lisa (relaxamento) e efeitos sobre o SNC (excitação, no caso da atropina: inquietação, agitação, desorientação – esses efeitos sobre o SNC são devido ao bloqueio dos receptores muscarínicos, o que pode ser revertido pela fisostigmina; sedação, no caso da escopolamina, o que pode ser útil na redução dos movimentos involuntários e na rigidez provocada pela doença de Parkinson).

- Atropina e escopolamina (também chamada de hioscina) são alcalóides de ocorrência natural (vegetal) que são utilizados como adjuvantes de anestesias, por reduzirem as secreções e causarem broncodilatação. Também são utilizados para tratamento na bradicardia e da hipermotilidade gastrintestinal (são antiespasmódicos). A diferença entre os dois é que a atropina é estimulante do SNC enquanto a escopolamina é depressor. Além disso, a atropina é melhor absorvida por via oral, enquanto a escopolamina é mais usada transcutaneamente, e geralmente como remédio para enjôo de movimento (cinetose).

- Pirenzepina e Darifenacina são fármacos seletivos para receptores M1 e M3, respectivamente. Suas ações respectivas são a redução da secreção gástrica nas células glandulares (no tratamento de úlcera péptica) e a redução da contração da musculatura lisa da bexiga (no tratamento de incontinência urinária).

Estimulantes Ganglionares (ou agonistas nicotínicos):

Geralmente, os estimulantes ganglionares também são estimulantes da placa muscular. Seus efeitos são complexos, pois a estimulação é tanto simpática quanto parassimpática. Geralmente o quadro é de taquicardia e hipertensão, efeitos variados sobre a motilidade gastrintestinal e geralmente aumento da secreção brônquica, salivar e sudorípara. A estimulação dos gânglios pode ser seguida de bloqueio por despolarização. Com exceção da nicotina, que é utilizada em terapias para o abandono do tabagismo, não apresentam uso terapêutico.

- Nicotina, lobelina, DMPP (dimetilfenilpiperazínio – ô trem difícil!) são estimulantes ganglionares que não afetam a placa muscular. A nicotina gera estimulação dos gânglios, seguida de bloqueio por despolarização. (Isso excluindo o efeito estimulador sobre o SNC.)

- Suxametônio e decametônio são estimulantes ganglionares que atuam justamente na placa muscular e o primeiro é utilizado clinicamente como relaxante muscular.

Bloqueadores Ganglionares (ou antagonistas nicotínicos):

São usados com frequência em estudos experimentais sobre o SNA, mas com pouca utilidade clínica. São exemplos de bloqueadores ganglionares o hexametônio e a trimetafano (que pode chegar a ser usado em raros casos de hipotensão induzida controlada durante anestesia).

Bloqueadores Neuromusculares (agonistas ou antagonistas nicotínicos):

Agem bloqueando os receptores nicotínicos pós-sinápticos da ACh (sendo agonistas ou antagonistas). Do ponto de vista clínico, o bloqueio neuromuscular só é utilizado como adjuvante da anestesia – sendo necessária ventilação artificial do paciente.

A descoberta do mecanismo dos bloqueadores veio com o estudo de venenos utilizados pelos índios para a paralisação e captura de animais. O “veneno” mais comum era o curare, depois descoberto como sendo o fármaco tubocurarina, que veio a ser substituído pelos fármacos sintéticos vecurônio, atracúrio e pancurônio (só diferem na duração do efeito). Por não atravessarem a placenta, chegaram a ser utilizados como anestésicos na obstetrícia. Em geral, os bloqueadores neuromusculares podem ser divididos em não-despolarizantes (adespolarizantes) e despolarizantes.

- Os não-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos da ACh nos receptores da placa muscular, impedindo a contração mediada por ACh (dependendo da quantidade de bloqueador, visto que a quantidade de ACh nas junções neuromusculares é sempre grande). Além da ação de antagonista, alguns estudos mostram que alguns bloqueadores não-despolarizantes também se ligam em auto-receptores colinérgicos pré-sinápticos (modulação pré-sináptica), inibindo a liberação de ACh na placa muscular durante a estimulação muscular repetitiva. Os efeitos são em série: primeiramente, os músculos faciais (oculares extrínsecos, pequenos músculos faciais) são afetados; depois, as extremidades e a faringe (dificuldade de deglutição); por último, os músculos respiratórios – que são também os primeiros a serem recuperados.

Anticolinesterásicos aumentam a força muscular e ajudam na reversão do quadro de paralisia, por aumentarem a disponibilidade de ACh na placa muscular, especialmente com uma maior frequência de disparo na junção neuromuscular. Daí a resposta do “como a neostigmina e a fisostigmina agem no organismo para reverter os efeitos dos bloqueadores adespolarizantes?” (questão 18 do questionário).

- Os despolarizantes são agonistas da ACh, como o suxametônio. A despolarização ocorre com a permanência da ACh ou de um agonista como o suxametônio nos receptores da placa muscular (é como se o músculo não conseguisse relaxar após ter se contraído; na não-despolarização, ele nem chega a contrair). Em situações fisiológicas isso não ocorre, haja vista que a colinesterase age rapidamente e impede a contínua despolarização.Mas, em certas situações, podem advir efeitos indesejados, citados abaixo (respostas da questão 19)

Fatores como o uso de drogas anticolinesterásicas, certas variantes genéticas que alteram a funcionalidade da colinesterasa e baixa atividade da colinesterase plasmática (em recém-nascidos e hepatopatas, por exemplo), favorecem o prolongamento da despolarização – podendo causar apnéia prolongada.

Miastenia gravis, depois da apnéia prolongada, é outro efeito indesejável dos bloqueadores despolarizantes. A eficácia dos anticolinesterásicos na melhora da força muscular em indivíduos com miastenia gravis é um fato, descoberto antes mesmo de se desvendar a causa da doença (o que é parte da resposta da questão 20). De certa forma é um certo paradoxo tratar a miastenia com anticolinesterásicos, sendo que acabamos de ver que os anticolinesterásicos juntamente com bloqueadores despolarizantes podem levar à apnéia prolongada – acho que é só uma questão de dosagem para evitar os malefícios sem abrir mão dos benefícios.

Depois de miastenia gravis e apnéia prolongada, outro efeito adverso é a hipertermia maligna. É o resultado de uma condição genética rara herdada, que causa fortes espamos musculares e súbita hipertermia quando são administradas drogas como o suxametônio (bloqueador despolarizante) e halotano, além de várias outras drogas. O tratamento consiste na administração do inibidor da liberação de cálcio dos retículos sarcoplasmáticos, o dantroleno (outra parte da resposta da questão 20).

A colinesterase e sua relação com os anticolinesterásicos, como já citado nas devidas seções, inclusive no tratamento de certos efeitos adversos do uso de alguns bloqueadores neuromusculares, é importantíssima para a regulação dos níveis de ACh. Prova disso é que, quando por envenenamento por anticolinesterásicos (inseticidas ou gases que atacam os nervos), os efeitos autônomos do excesso de ACh nas fendas sinápticas envolvem bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, hipermotilidade gastrintestinal e redução da pressão intraocular. Nos músculos, ocorre fasciculação e maior força nos espasmos (por causa da falta de controle da contração). Um importante fármaco quando há esse tipo de envenenamento (ou inclusive no caso da apnéia prolongada) é a pralidoxima, que reativa a colinesterase plasmática no indivíduo envenenado (parte que faltava da resposta da questão 20).

Pronto, de matéria é isso. Agora um adendo sobre o programa MouseParty (questão 7) e sobre o filme, que fala de todos as substâncias citadas na questão 15 – a parte do House é mais em relação à drogas anticolinesterásicas e a outras drogas já citadas no resumo.

  • Mouse Party: falarei dos ratinhos brevemente de acordo com a ação das drogas que cada um consumiu…
  1. Cocaína: age bloqueando os receptores pré-sinápticos de dopamina, em especial na área de controle dos movimentos voluntários (iniciativa) e na área septal (recompensa, vício).
  2. LSD: age como agonista serotoninérgico, em especial no locus cerúleos, que faz sinapses com regiões diversas do córtex, criando sensações variadas e alucinógenas.
  3. Álcool: auxilia a inibição GABAérgica e é antagonista glutamatérgico (impede a excitação pelo glutamato), age especialmente na área pré-frontal do córtex, impedindo a formação de memórias e inibindo o o comportamento sociável (o bêbado perde a noção do que deve ou não deve fazer, mas vocês já devem saber bem disso).
  4. Maconha: mimetiza a ação e é mais durável que o canabinóide natural do SNC ( a anandamida, liberada como inibidora dos inibidores normais da dopamina. Causa relaxamento, lentidão e remoção de memória recente.
  5. Heroína: ação mimética do opióide natural do SNC (liberado como inibidor dos inibidores normais da dopamina), age nas áreas responsáveis pelo processamento da dor, pela resposta ao stress e pelas respostas com caráter emocional. É da mesma família da morfina.
  6. Metanfetamina: mímico da dopamina, expulsa a dopamina das vesículas (por captura 1). Age na área pré-septal, como estimulante.
  7. Ecstasy: o ratinho mais comédia do programa; mímico pré-sináptico da serotonina, é capturado pelos transportadores de serotonina e leva à extrusão da serotonina das vesículas (similar à metanfetamina). Age na área pré-septal e em diversas áreas responsáveis pelo humor, pelo sono, pela percepção e pelo apetite (o cara fica doidão, aew!).

Sobre as substâncias no filme Linha Mortal (mucho doido e mucho sem noção):

  1. Adrenalina: já vimos as respostas adrenérgicas no resumo, mas recapitulando – hormônio simpaticomimético de ação sobre os receptores alfa-adrenérgicos (gerando vasoconstrição) e beta-adrenérgicos (gerando aumento da força e da frequência cardíacas. É arritmogênico.
  2. Bretílio: agente anti-arrítmico, é anti-adrenérgico, além de bloquear canais de potássio. Pode gerar hipertensão seguida de hipotensão e extrassístoles. Usado em taquicardia e fibrilação ventricular, mas recomendado apenas em UTI’s, pelo grande potencial hipotensivo.
  3. Atropina: como vimos, é antagonista colinérgico muscarínico. Usado como hipertensivo, em casos de bradicardia. Pode gerar aumento da temperatura corporal (inibindo a sudorese). Pode gerar alucinações e delírio por ação no SNC, se administrado em altas doses. A estimulação cardíaca pode ser seguida por depressão reflexa: colapso circulatório e insuficiência respiratória.
  4. Lidocaína: antiarrítmico e anestésico por ser bloqueador dos canais rápidos de sódio de miócitos e nervos periféricos.
  5. Potássio: indução de hipercalemia, que leva a acentuada despolarização – pode gerar parada cardíaca, fraqueza muscular, etc.
  6. Cálcio: indução de hipernatremia, que leva a acentuada hiperpolarização – pode gerar parada cardíaca em sístole, tetania muscular, etc.

O potássio pode ser utilizado no tratamento da hipernatremia e o cálcio pode ser usado no tratamento da hipercalemia, o que foi feito no filme – por possuírem características contrárias.

Abraços e boa prova. Desculpem não ter feito antes, os próximos eu acelero.

Félix

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